Les nouveaux médicaments révolutionnaires contre l’obésité

Cet article a été initialement publié le 10 décembre sur la sous-pile du rédacteur en chef de Medscape, Eric Topol « Vérités de terrain ».

Il existe de nombreux saints graals en médecine, avec échec après échec, comme trouver un moyen de prévenir La maladie d’Alzheimer ou un moyen non invasif pour mesurer avec précision la pression sanguine ambulatoire. Mais l’une des plus importantes et des plus décourageantes a été de trouver des médicaments capables de lutter contre l’obésité, en obtenant une perte de poids substantielle sans effets secondaires graves. De nombreuses tentatives pour y parvenir remplissent maintenant un cimetière de médicaments ratés, tels que fen-phen dans les années 1990 lorsqu’une seule petite étude de cette combinaison de médicaments chez 121 personnes a déclenché des millions de prescriptions, certaines entraînant de graves lésions des valves cardiaques qui ont entraîné le retrait du médicament en 1995. Le médicament rimonabant, un bloqueur des récepteurs endocannabinoïdes (pensez à bloquer les fringales après la marijuana ) semblaient encourageants dans les essais randomisés. Cependant, par la suite, dans un essai que j’ai mené sur près de 19 000 participants dans 42 pays à travers le monde, il y avait un excès significatif de dépression, d’effets secondaires neuropsychiatriques et d’idées suicidaires qui ont marqué la fin de la vie de ce médicament.

Aux États-Unis, wici, il n’y avait pas eu de médicament anti-obésité approuvé par la FDA depuis 2014, Wegovy (semaglutide), une injection une fois par semaine a été approuvée en juin 2021. Le même médicament, à une dose plus faible, est connu sous le nom d’Ozempic (comme dans OOO, Ozempic, la publicité omniprésente que vous entendez et voyez sans aucun doute à la télévision) et avait déjà été approuvé en janvier 2020 pour améliorer la régulation du glucose dans le diabète. Le prochain médicament en voie d’accélération par la FDA à être approuvé de manière imminente est le tirzepatide (Mounjaro) suite à son approbation pour le diabète en mai 2022. Il convient de noter que la découverte de ces médicaments pour la perte de poids était fortuite : ils étaient développés pour améliorer la régulation du glucose et de manière inattendue ont permis d’obtenir une réduction de poids significative.

Tous les deux sémaglutide et tirzepatide ont subi des essais randomisés et contrôlés par placebo pour l’obésité, avec une réduction marquée du poids, comme indiqué ci-dessous. Le tirzepatide à la dose de 10 à 15 mg par semaine a permis d’obtenir une réduction de poids > 20 %. Sémaglutide à une dose de 2,4 mg atteint une réduction d’environ 17 %. Ces variations en pourcentage du poids corporel sont 7 à 9 fois plus élevées que celles observées avec le placebo (réduction de 2 à 3 %). Remarque : ces niveaux de pourcentage de réduction du poids corporel ressemblent à ce qui est généralement obtenu avec les différents types de chirurgie bariatriquecomme le pontage gastrique.

Une autre façon de présenter les données pour les 2 essais est présentée ici, avec un avantage pour le tirzepatide à des doses élevées (10-15 mg), s’étendant à > 25 % de réduction du poids corporel.

Les résultats avec le sémaglutide ont été étendu aux adolescents dans un essai randomisé (comme indiqué ci-dessous), et un essai similaire avec tirzepatide est en cours.

Comment fonctionnent ces médicaments ?

Ce sont des peptides de la classe des incrétines, imitant les hormones intestinales sécrétées après la prise alimentaire qui stimulent la sécrétion d’insuline.

Ces 2 médicaments ont en commun des demi-vies longues (~ 5 jours), ce qui permet une prise hebdomadaire, mais ont différents mécanismes d’action. Le sémaglutide active (un agoniste) le récepteur GLP-1, tandis que le tirzepatide appartient à une nouvelle classe d’agonistes doubles : il active (imite) à la fois le récepteur GLP-1 et les récepteurs GIP (le polypeptide inhibiteur gastrique est également connu sous le nom de polypeptide insulinotrope dépendant du glucose .) La puissance d’activation du tirzepatide est 5 fois plus élevée pour le GIPR que pour le GLP1. Comme on le voit ci-dessous, il y a des effets à l’échelle du corps qui incluent le cerveau, le foie, le pancréas, l’estomac, l’intestin, les muscles squelettiques et les tissus adipeux. Bien que leur mode d’action soit quelque peu différent, leurs effets cliniques se chevauchent, notamment l’amélioration de la satiété, le retardement de la vidange gastrique, l’augmentation de l’insuline et de sa sensibilité, la diminution glucagon, et, bien sûr, réduire les niveaux élevés de glucose. Le chevauchement s’étend aux effets secondaires des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales, de la constipation et de la diarrhée. Pourtant, seuls 4 à 6 % des participants ont arrêté le médicament dans ces essais, principalement en raison de ces effets secondaires gastro-intestinaux (et 1 à 2 % dans le groupe placebo ont arrêté le médicament à l’étude pour les mêmes raisons).

Dans des essais randomisés auprès de personnes atteintes de Diabète de type 2, les médicaments ont obtenu une réduction de l’HbA1c d’au moins 2 points de pourcentage absolus, ce qui a conduit à leurs approbations par la FDA (pour le sémaglutide en janvier 2020 et pour le tirzepatide en mai 2022). L’avantage que le tirzepatide a montré pour la réduction de la perte de poids peut être lié à son double rôle agoniste, mais le l’amélioration via l’activation du récepteur GIP n’est pas entièrement résolue (comme on le voit ci-dessous avec la désignation GIP?). Le médicament Amgen en développement (AMG-133) a un effet de perte de poids marqué mais inhibe le GIP plutôt que de l’imiter, obscurcissant notre compréhension précise du mécanisme.

La régulation intestin-cerveau de l’apport alimentaire avec les nombreuses hormones intestinales (y compris la leptine, la gherline, le PYY, l’amyline) et les cibles dans les régions du corps et du cerveau. De Muller et al, Nature Reviews Drug Discovery mars 2022.

Néanmoins, lorsque le deux médicaments ont été directement comparés dans un essai randomisél pour améliorer la régulation du glucose, le tirzepatide s’est avéré supérieur au sémaglutide, comme indiqué ci-dessous. Il convient de noter que les deux médicaments ont obtenu des effets très favorables sur les lipides, réduisant triglycéridesLDL et augmentation Cholestérol HDLainsi que la réduction de la pression artérielle, une conséquence de l’effet indirect de la réduction de poids et des effets métaboliques directs des médicaments.

Bien qu’il y ait eu des inquiétudes concernant d’autres effets secondaires en plus des effets gastro-intestinaux mentionnés ci-dessus, l’examen de tous les essais à ce jour dans ces classes de médicaments ne renforce pas le risque de pancréatite aiguë. D’autres effets secondaires rares qui ont été notés avec ces médicaments comprennent des réactions allergiques, des calculs biliaires (qui peuvent survenir avec une perte de poids importante) et un potentiel de cancer médullaire de la thyroïde (jusqu’à présent uniquement documentés chez les rats, pas chez les humains), c’est pourquoi ils sont contre-indiqués chez les personnes atteintes du syndrome de néoplasie endocrinienne multiple de type 2.

Comment ils sont donnés et considérations pratiques

Pour le sémaglutide, qui a l’approbation de la FDA, l’indication est un IMC de 30 kg/m2 ou supérieur à 27 kg/m2 et une condition médicale liée au poids (telle que hypertension. hypercholestérolémie ou diabète). Pour réduire les effets indésirables gastro-intestinaux, qui surviennent principalement au début de la période d’escalade de dose, le sémaglutide est administré à doses croissantes par un stylo prérempli par auto-injection sous la peau (abdomen, cuisse ou bras) à partir de 0,25 mg pendant un mois et progressivement. augmente chaque mois pour atteindre la dose maximale de 2,4 mg au mois 5. L’étiquette de la FDA pour le dosage du tirzepatide n’a pas encore été fournie, mais dans l’essai de perte de poids, il y avait une augmentation de dose similaire de 2,5 mg à 15 mg au mois 5. l’escalade est essentielle pour réduire les effets secondaires gastro-intestinaux fréquents, comme on le voit ci-dessous dans l’essai sur le tirzepatide.

Le sémaglutide est très cher, ~ 1 500 $ par mois, et n’est pas couvert par Medicare. Il existe des coupons de démarrage du fabricant de Novo Nordisk, mais ce n’est que pour le premier mois. Ces médicaments doivent être pris pendant un an à 18 mois pour avoir leur plein effet et sans changements d’hygiène de vie durables, il est probable que du poids soit repris après leur arrêt.

Qu’est-ce que cela signifie?

Plus de 650 millions d’adultes sont obèses et 13 % des 8 milliards d’habitants de la planète (dont plus de 340 millions âgés de 5 à 18 ans) sont obèses, ce qui nous fait plus d’un milliard de personnes. L’épidémie mondiale d’obésité a été implacable, s’aggravant chaque année, et un moteur de la « diabésité », la double épidémie combinée. Nous disposons désormais d’une classe révolutionnaire de médicaments capables d’obtenir une perte de poids profonde équivalente à la chirurgie bariatrique, ainsi que les avantages secondaires de la réduction facteurs de risque cardiovasculaire (hypertension et hyperlipidémie), améliorant la régulation du glucose, inversant la stéatose hépatique et les nombreux effets néfastes à long terme de l’obésité tels que arthrose et divers cancers. Cela, en soi, est remarquable. Révolutionnaire.

Mais les inconvénients sont également évidents. Les auto-injections, même si elles ont lieu une fois par semaine, ne sont pas acceptables pour beaucoup. Nous avons vu beaucoup plus de ces injectables ces dernières années, comme les inhibiteurs PCSK-9 pour l’hypercholestérolémie ou les bloqueurs du TNF pour les maladies auto-immunes. Cela n’en fera toujours pas un élément populaire pour une population aussi énorme d’utilisateurs potentiels.

Cela m’amène à Rybelsus, la forme orale de sémaglutide, qui est approuvée pour l’amélioration de la régulation du glucose mais pas pour l’obésité. Ses effets sur la perte de poids ont été modestes par rapport à Wegovy (5 à 8 livres pour les doses de 7 et 14 mg, respectivement). Mais la possibilité d’atteindre la très haute efficacité d’un injectable via une pilule représente une voie importante à suivre – cela pourrait aider à réduire considérablement le coût et l’adoption.

Le problème de l’arrêt des médicaments est important, car les données sont limitées et il est probable que le poids sera repris à moins qu’il n’y ait des changements substantiels dans le mode de vie. Nous savons à quel point il est difficile d’obtenir durablement de tels changements, ainsi que l’inopportunité (et l’incertitude quant aux effets secondaires inconnus) de devoir prendre des médicaments injectables pendant de nombreuses années, sans parler du coût de cela.

Le coût de ces médicaments va clairement et profondément exacerber les inégalités, puisqu’ils sont éminemment abordables pour les riches, mais le besoin est extrême parmi les indigents. Nous avons déjà vu des célébrités prendre Wegovy pour perdre du poids qui ne sont pas obèses, une fenêtre sur la façon dont ces médicaments peuvent et seront utilisés sans données à l’appui. Comme l’a récemment observé un médecin, “À part le Viagra et le Botox, je n’ai vu aucun autre médicament devenir aussi rapidement une partie du vernaculaire social de la culture moderne.« Il y a déjà des inquiétudes que une telle utilisation empêche l’accès aux médicaments pour ceux qui y ont droit et qui en ont besoin.

Il existe plusieurs agents dans la classe en cours de développement qui devraient contribuer à accroître la concurrence et à réduire les coûts, mais ils resteront chers. Il existe un remboursement par une assurance privée, souvent avec une quote-part importante, pour les personnes qui correspondent étroitement aux critères d’inclusion. La couverture éventuelle par Medicare élargira considérablement leur utilisation, et nous pouvons nous attendre à ce que des études coût-efficacité soient publiées montrant les économies réalisées sur les médicaments par rapport à la chirurgie bariatrique ou à l’absence de perte de poids. Mais cela ne change pas le coût au niveau sociétal. Même comme nous l’avons vu avec les génériques, qui seront finalement disponibles, l’atténuation du problème des coûts n’est pas ce que nous espérions.

Ce n’est pas sans rappeler les récents triomphes de la thérapie génique, comme dans 3,5 millions de dollars pour la guérison de l’hémophilie qui vient d’obtenir l’approbation de la FDA, mais au lieu d’une maladie rare, nous parlons de la condition médicale la plus courante dans le monde. Nous franchissons enfin la ligne d’objectif tant recherchée (que beaucoup qualifieraient de miraculeuse), mais l’économie se heurte à l’adoption et aux avantages réels.

Ces préoccupations ne peuvent être mises de côté dans le monde chargé d’inégalités en matière de santé dans lequel nous vivons, qui seront sans aucun doute exacerbés. Cependant, nous ne pouvons pas manquer que cela représente l’une des percées médicales les plus importantes et les plus importantes de l’histoire. Cela peut signifier la fin ou une réduction marquée du besoin de chirurgie bariatrique. Ces médicaments deviendront probablement parmi les médicaments les plus prescrits dans les années à venir. Bien qu’il y ait de nombreux inconvénients, nous ne devrions pas manquer une avancée aussi extraordinaire de la médecine – le premier traitement réel, puissant et sûr de l’obésité.

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