Les mutations liées au cancer héréditaire du rein pourraient aussi être son talon d’Achille

Des chercheurs du UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center ont confirmé qu’un grand nombre de variantes génétiques de signification inconnue sont en fait des mutations vérifiées qui prédisposent les patients à un syndrome héréditaire rare qui augmente le risque de cancer du rein.

En caractérisant fonctionnellement le comportement de ces mutations, les chercheurs et les cliniciens peuvent mieux prédire quels patients sont atteints de cette maladie et présentent un risque accru de développer un cancer du rein.

Les résultatsPublié dans Découverte du cancer, pourraient également aider à orienter le développement d’une nouvelle stratégie de traitement pour la maladie, connue sous le nom de léiomyomatose héréditaire et cancer des cellules rénales (HLRCC). Les personnes qui reçoivent un diagnostic de HLRCC courent un risque accru de développer des tumeurs des muscles lisses de la peau et de l’utérus ainsi qu’une forme particulièrement agressive de cancer du rein ressemblant au carcinome papillaire à cellules rénales de type II.

“Le problème avec ce type particulier de cancer du rein est qu’il peut se propager à une très petite taille, donc si vous ne l’attrapez pas tôt, il peut métastaser très rapidement dans d’autres parties du corps, ce qui le rend très difficile à traiter”, a déclaré auteur de l’étude Dr Brian Shuch, directeur du programme sur le cancer du rein et titulaire de la chaire dotée Alvin & Carrie Meinhardt en recherche sur le cancer du rein à l’UCLA. “Les patients atteints de cette maladie ont actuellement des options de traitement limitées.”

Cependant, le diagnostic précoce du cancer n’est pas le seul problème, a déclaré Shuch. Un nombre important de patients porteurs de variantes génétiques de signification inconnue peuvent ne pas bénéficier d’un dépistage régulier du cancer du rein malgré la suspicion que la variante qu’ils portent peut conduire à un diagnostic de cancer. Bien que l’on sache que les altérations d’un gène spécifique appelé fumarate hydratase peuvent conduire au HLRCC, un grand nombre de variantes doivent encore être caractérisées comme pathogènes ou pathogènes, qui sont associées à un risque de cancer plus élevé.

“Il y a beaucoup de patients qui ont cette condition et qui ont de forts antécédents familiaux de cancer du rein”, a déclaré Shuch. “Mais il n’y a vraiment rien qu’ils puissent faire puisque nous ne savons pas si la variante qu’ils hébergent a une quelconque signification. On leur dit simplement de rester en contact.

Pour mieux comprendre ces variantes et voir lesquelles pourraient être plus susceptibles de développer un cancer, les chercheurs ont examiné l’activité de 74 variantes du gène de la fumarate hydratase qui étaient auparavant considérées comme ayant une signification inconnue, mais qui étaient suffisamment préoccupantes pour que les données enzymatiques puissent les reclasser. Ce gène fonctionne dans une voie métabolique clé, appelée cycle de Krebs, et le syndrome survient lorsque les patients héritent d’une mauvaise copie du gène. Semblable à d’autres syndromes cancéreux, les cellules sont prédisposées au cancer lorsque la copie saine restante est endommagée, entraînant finalement un cancer du rein.

“Comprendre les variantes génétiques est crucial pour en savoir plus sur les maladies, car elles nous donnent un aperçu de la base génétique des traits et de la maladie”, a déclaré Dre Heather Christofk, directeur de la recherche fondamentale et translationnelle au UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center et auteur principal de l’étude. “En découvrant quelles variantes génétiques augmentent le risque de maladies, nous pouvons éventuellement les empêcher de se produire avec une intervention médicale ou une surveillance pour réduire le risque de manifestations de la maladie et/ou minimiser les dommages potentiels.”

Après avoir analysé les données, l’équipe a découvert que près de la moitié des variantes étaient entièrement inactives, ce qui indiquait qu’elles contribuaient probablement au développement du cancer et donc associées à la maladie génétique.

Pour étudier plus avant les effets de ces variantes, les chercheurs ont créé des lignées cellulaires qui exprimaient différentes variantes du gène de la fumarate hydratase avec divers degrés d’activité. Ces lignées cellulaires avaient des niveaux différents de fumarate, le principal facteur responsable de l’apparition du cancer. Ils ont ensuite mesuré les niveaux de fumarate et examiné son impact sur la façon dont les cellules traitent l’énergie et les nutriments.

Ils ont découvert que lorsque le fumarate s’accumule en raison d’un déficit en fumarate hydratase, il perturbe de nombreux processus essentiels à la croissance cellulaire. En conséquence, ces cellules deviennent dépendantes d’autres voies clés, notamment la voie de récupération des purines, qui aide à générer les éléments de base pour répliquer l’ADN.

“Une façon d’empêcher la croissance tumorale de se produire est de cibler potentiellement cette voie”, a déclaré le Dr Blake Wilde, premier auteur de l’étude et boursier postdoctoral au laboratoire Christofk. « Nous avons découvert que ces tumeurs s’appuient sur cette voie alternative, qui utilise les nutriments de l’environnement pour synthétiser les nucléotides. La génération de nucléotides est essentielle pour que les cellules tumorales se reproduisent et maintiennent leur croissance.

Heureusement, a noté Wilde, il existe déjà des médicaments approuvés développés pour cibler la voie de récupération des purines qui sont utilisés en clinique pour traiter les personnes atteintes de troubles auto-immuns ainsi que d’autres cancers qui utilisent cette voie.

Un médicament est appelé 6-mercaptopurine, et l’équipe a découvert que lorsqu’il était testé sur des cultures cellulaires et des souris, ce type de cancer du rein était extrêmement sensible au médicament, diminuant les niveaux de nucléotides et réduisant la croissance tumorale.

“Sur la base de ces résultats, non seulement pouvons-nous désormais mieux caractériser un grand nombre de patients qui ont une variante et ne savaient pas auparavant s’ils avaient vraiment un risque accru de cancer du rein, nous pouvons éventuellement réutiliser ce médicament bien toléré pour être rapidement stratégie de traitement traduisible », a déclaré Christofk. “Et nous espérons que c’est quelque chose que nous pourrons réutiliser rapidement pour les personnes touchées par ces variantes.”

Référence: Wilde BR, Chakraborty N, Matulionis N, et al. La pathogénicité du variant FH favorise la dépendance à la voie de récupération des purines dans le cancer du rein. Découverte du cancer2023 : CD-22-0874. doi : 10.1158/2159-8290.CD-22-0874

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