Les médecins discutent du moment d’utiliser un inhibiteur de PARP dans le CPRCm

QUESTIONS DE DISCUSSION

• Où séquencez-vous les inhibiteurs de PARP pour les patients éligibles atteints de mCRPC (cancer métastatique de la prostate résistant à la castration) ? Que considérez-vous comme optimal ?​
• Quelle est votre approche pour les patients qui progressent sous inhibiteurs de PARP ?​
• Que se passe-t-il si un patient a un non-BRCA mutation pathogène HRR (homologous recombination repair) ?​
• Avez-vous déjà envisagé autre chose qu’un inhibiteur PARP pour les non-BRCA mutations pathogènes HRD (recombinaison homologue déficiente) ?​
• Si oui, pour quelles mutations ? Quel traitement envisagez-vous ?​​

ALICIA K. MORGANS, MD, MPH : Où séquencez-vous vos inhibiteurs de PARP pour les patients éligibles atteints de CPRCm ? Que pensez-vous comme étant optimal?

PHILIP BROOKS, MD : Je penserais après le traitement initial, s’il s’agit d’un nouveau patient et s’il va recevoir un traitement double ou triple. Ce serait probablement en deuxième ligne quand il y a progression [that I would use a PARP inhibitor].

MORGANS : C’est une réponse tout à fait juste. Il n’y a pas de bonne réponse ici. Dr Bjornson, que pensez-vous de cette population de patients lorsqu’ils ont une lignée germinale ou somatique BRCA2 altération? Quand séquenceriez-vous un inhibiteur de PARP, le cas échéant ?

BARBARA BJORNSON, MD : Avec progression après l’agent précédent.

MORGANS : Donc, vous l’utiliseriez au début du mCRPC ?

Björnson : Certainement.

MORGANS : Quelqu’un a-t-il l’impression d’attendre et d’utiliser un inhibiteur de PARP dans une ligne de traitement ultérieure après autre chose ?

ANKUR MEHTA, MD : J’ai eu 1 patient plus récemment qui était BRCA positif, et j’ai traversé les premières lignes de la RA [androgen receptor] ciblage, puis chimiothérapie. Il a progressé à travers la chimiothérapie sans avoir aucune réponse…. Alors je l’ai mis sous olaparib [Lynparza] et il a eu une très bonne réponse, mais le problème était que ce n’était pas [durable]…. Il était comme une personne différente, mais en 4 ou 5 mois, ça a progressé. Rien qu’à partir de cette expérience, je dirais que je discuterais [using it] plus tôt.

MORGANS : On dirait que ce patient a reçu un traitement plus tard, a eu une réponse assez transformatrice. Cependant, cela a été de courte durée.

MEHTA : Oui, ce fut une réponse profonde mais de courte durée.

MORGANS : Quelle est votre approche lorsqu’un patient progresse sous inhibiteur de PARP ?

MEHTA : [My patient] malheureusement décidé de ne rien poursuivre d’autre. Il avait des comorbidités importantes.

MORGANS : Il semble qu’il ait eu beaucoup de fardeau de maladie… pour commencer, et nous étions heureux pour le temps qu’il a eu, mais il semble qu’il était à la limite en termes de statut de performance même lorsqu’il est arrivé à la ligne suivante.

MEHTA : Oui, et il a décidé d’aller en hospice. Mais s’il avait décidé de se faire soigner, je ne sais pas ce que je lui aurais proposé. Nous avions parcouru tout le reste auparavant.

MORGANS : Cela semble être la bonne décision pour ce patient. Dr Cheung, avez-vous traité des patients avec des inhibiteurs de PARP et avez-vous dû prendre la décision de les traiter avec quelque chose lorsqu’ils ont eu une progression de la maladie ?

TONY CHEUNG, MD : Je l’utilise… comme deuxième ligne. S’ils progressent, la chimiothérapie serait mon premier choix en troisième ligne.

MORGANS : Cela a du sens car vous venez de l’utiliser comme deuxième ligne. Si ce patient avait un AU M mutation, ou peut-être une CDK12 mutation, feriez-vous quelque chose de différent ?

MARK SHPARBER, MD : Je l’utiliserais probablement comme troisième ligne chez un patient avec un AU M [mutation]. je l’ai utilisé pour AU M après une bataille prolongée avec la compagnie d’assurance, mais ils ont finalement cédé. Je n’ai pas eu de très bonne réponse. Je ne sais pas [if this was] parce que je l’ai utilisé comme troisième ou quatrième ligne [in a patient with] AU M.

MORGANS : C’est une expérience intéressante parce que c’est ce que les données suggèrent que lorsque nous examinons certaines de ces autres modifications, certaines d’entre elles semblent avoir une réponse forte. PPP2R2A [did not have] une bonne réponse; il peut y avoir des preuves que les agents ciblant la RA sont meilleurs.¹ Mais AU M était à peu près au milieu.² Beaucoup de patients ne semblaient pas nécessairement avoir de réponse, il est donc intéressant d’entendre cela. Dr Pickus, si vous aviez un patient avec un CHECK2 modification, votre prise de décision serait-elle différente ? Utiliseriez-vous autre chose plutôt qu’un inhibiteur de PARP dès le début ?

OWEN PICKUS, FAITES : Certes, s’ils ont une mutation HRR ou un BRCA mutation, j’envisagerais d’utiliser un inhibiteur de PARP. En dehors de cela, je chercherais probablement d’autres options, en fonction de ce qu’ils ont déjà obtenu. S’ils n’ont pas eu de chimiothérapie ou de docétaxel, j’utiliserais un taxane. S’ils le faisaient, alors je pourrais envisager le cabazitaxel [Jevtana] avec le carboplatine.

SHEILA DONNELLY, MD : Le [PROfound] procès [NCT02987543] patients assignés au hasard à un autre inhibiteur de RA [versus olaparib].³ Nous savons qu’ils ne fonctionnent pas très bien dans l’ordre. Est-ce juste? N’auraient-ils pas dû être assignés au hasard au cabazitaxel par rapport à un inhibiteur de PARP ?

MORGANS : Merci d’avoir soulevé cela. Tout d’abord, je dirais qu’il y a encore beaucoup d’agents de ciblage AR consécutifs, en particulier dans les cabinets d’urologie. Il y a une différence géographique. Je dirais qu’ici en Nouvelle-Angleterre, les médecins [understand]… les mécanismes de résistance similaires et ils ne se séquencent pas [AR targeting agents]. Mais dans d’autres régions du pays et certainement dans le monde, ils le sont toujours, ce qui est regrettable.

Mais cet essai a été conçu avant que nous n’ayons… des données écrasantes qui ont montré que l’utilisation consécutive – ou même séquentielle avec quelque chose d’autre entre les deux – de ces agents ciblés par la RA est inefficace.^4-6 C’est presque traiter quelqu’un avec un placebo et je pense que c’est pourquoi vous posez la question. Mais je dirais que lorsque l’étude a été conçue, nous n’avions pas de preuves solides. Cette étude a maintenant quelques années et, en fait, j’utilise le bras témoin comme un autre élément de preuve pour dire aux médecins d’arrêter le séquençage des agents ciblant la RA.

_{Les références:}

_{1. Zhao Z, Kurimchak A, Nikonova AS, et al. L’haploinsuffisance PPP2R2A du cancer de la prostate est associée à un pronostic plus sombre et à une forte vulnérabilité à la reconstitution de B55α/PP2A qui déclenche la déstabilisation du centrosome. Oncogenèse. 2019;8(12):72. doi:10.1038/s41389-019-0180-9}

_{2. Hussain M, Mateo J, Fizazi K, et al. Survie avec Olaparib dans le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration. N Engl J Méd. 2020;383(24):2345-2357. doi:10.1056/NEJMoa2022485}

_{3. de Bono J, Mateo J, Fizazi K, et al. Olaparib pour le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration. N Engl J Méd. 2020;382(22):2091-2102. doi:10.1056/NEJMoa1911440}

_{4. Noonan KL, North S, Bitting RL, Armstrong AJ, Ellard SL, Chi KN. Activité clinique de l’acétate d’abiratérone chez les patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration progressant après l’enzalutamide. Anne Oncol. 2013;24(7):1802-1807. doi:10.1093/annonc/mdt138}

_{5. Bianchini D, Lorente D, Rodriguez-Vida A, et al. Activité antitumorale de l’enzalutamide (MDV3100) chez les patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CRPC) prétraités par le docétaxel et l’abiratérone. Eur J Cancer. 2014;50(1):78-84. doi:10.1016/j.ejca.2013.08.020}

_{6. Noonan KL, North S, Bitting RL, Armstrong AJ, Ellard SL, Chi KN. Activité clinique de l’acétate d’abiratérone chez les patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration progressant après l’enzalutamide. Anne Oncol. 2013;24(7):1802-1807. doi:10.1093/annonc/mdt138}