Les greffes de cœur de porc et les défis éthiques qui nous attendent

Le domaine longtemps en difficulté de la xénotransplantation cardiaque a connu une très bonne année.

En janvier, l’Université du Maryland fait l’histoire en maintenant en vie pendant 2 mois un homme de 57 ans jugé trop malade pour une greffe de cœur humain avec un cœur de porc génétiquement modifié. La semaine dernière, l’Université de New York les chirurgiens ont rapporté que la fonction cardiaque était “complètement normale avec une excellente contractilité” chez deux patients en état de mort cérébrale avec des cœurs de porc battant dans la poitrine pendant 72 heures.

L’équipe de la NYU a approché le projet avec un modèle décédé à l’esprit et, après des discussions avec leur équivalent IRB, a opté pour une fenêtre de 72 heures car c’est le temps qu’ils gardent généralement les gens ventilés lorsqu’ils essaient de placer leurs organes, a expliqué Robert A. Montgomery, MD, DPhil, directeur du NYU Langone Transplant Institute, New York.

“Il n’y a pas de véritable argument éthique pour cela”, a-t-il déclaré. lecoeur.org | Medscape Cardiologie. La considération est ce que la famille est prête à faire lorsqu’elle essaie d’équilibrer “quelque chose de très altruiste et de bon par rapport à la fermeture”.

Certaines familles ont des croyances religieuses selon lesquelles l’enterrement ou l’inhumation doit se produire très rapidement, tandis que d’autres, y compris l’un des donateurs familiaux, étaient disposés à ce que la recherche se poursuive beaucoup plus longtemps, a déclaré Montgomery. En effet, le prochain protocole est en cours de rédaction pour envisager le maintien des corps pendant 2 à 4 semaines.

“Les gens varient et vous devez en quelque sorte vous adapter à cette variation”, a-t-il déclaré. “Pour certaines personnes, ce ne sera pas ce qu’elles voudront et c’est pourquoi vous devez passer par le processus de consentement.”

Autorisation éclairée

Arthur L. Caplan, PhD, directeur de l’éthique médicale au NYU Langone Medical Center and School of Medicine, a déclaré que l’Uniform Anatomical Gift Act reconnaît le droit d’un individu d’être un donneur d’organes pour la transplantation et la recherche, mais il “ne mentionne rien sur le maintien de vous dans un état mort artificiellement à des fins de recherche.”

“C’est un changement majeur dans ce que les gens pensent faire lorsqu’ils meurent ou que leurs proches meurent”, a-t-il déclaré.

Étant donné que le don d’organes est contrôlé au niveau de l’État et non au niveau fédéral, la possibilité de donner des organes pour la xénotransplantation, comme l’aide médicale à mourir, variera d’un État à l’autre, a observé Caplan. La meilleure façon de s’assurer que les patients dont les organes s’avèrent impropres à la transplantation ont la possibilité de modifier les lois de l’État.

Il a noté que des cas se multiplient déjà où des personnes demandent des dons de sperme ou d’ovules post-mortem sans le consentement direct de la personne décédée. “Nous avons donc ce nouveau domaine qui s’ouvre pour gérer l’utilisation du cadavre et nous devons synchroniser la loi avec les possibilités qui existent.”

En termes d’autorisation éclairée (le consentement éclairé est réservé aux vivants), Caplan a déclaré qu’il devrait y avoir une preuve écrite que la personne voulait être un donneur et, bien que la loi ne l’exige pas, tous les survivants devraient donner leur permission et comprendre ce qui va être fait. en termes d’expérience, comme l’utilisation de parties d’animaux, le moment où le corps sera restitué et la possibilité d’une infection virale zoonotique.

“Ils doivent accepter pleinement que la personne est décédée et nous ne faisons que les maintenir artificiellement”, a-t-il déclaré. “Il n’y a aucun moyen de maintenir quelqu’un qui est en vie. C’est une source de beaucoup de confusion.”

Des comités spéciaux doivent également être nommés avec des voix de personnes du prélèvement d’organes, du droit, de la théologie et des groupes de patients pour surveiller la pratique afin de s’assurer que les personnes qui ont donné la permission ont compris le processus, que les familles obtiennent des réponses à leurs questions indépendamment de l’équipe de recherche et que des limites claires sont fixées quant à la durée des expériences.

Quant à savoir quelles devraient être ces limites: “Je pense en termes d’une semaine ou deux”, a déclaré Caplan. “De toute évidence, nous pourrions conserver des corps plus longtemps et les gens l’ont fait. Mais je pense que, culturellement, dans notre société, aller au-delà de cela commence peut-être à stresser émotionnellement, psychologiquement, la famille et les amis à propos de la fermeture.”

“Je ne suis pas aussi à l’aise quand les gens disent des choses comme, ‘Que diriez-vous de deux mois ?’ ” il a dit. “C’est long d’accepter en quelque sorte le fait que quelqu’un est mort, mais vous ne pouvez pas terminer toutes les choses qui accompagnent la mort.”

Caplan est également mal à l’aise avec l’utilisation d’autorisations d’urgence uniques, comme celles utilisées pour le résident du Maryland David Bennett Sr, qui a été rejeté pour la norme transplantation cardiaque et nécessitait une assistance circulatoire mécanique pour rester en vie.

“C’est trop prématuré, je crois, même pour essayer de sauver quelqu’un”, a-t-il déclaré. “Nous devons en savoir plus sur les modèles décédés.”

Un meilleur modèle

Montgomery a noté que les primates sont un modèle très imparfait pour prédire ce qui va se passer chez l’homme et que pour faire une xénotransplantation chez l’homme vivant, il n’y a que deux voies – l’autorisation d’urgence unique ou un essai clinique de phase 1.

Le modèle décédé, a-t-il dit, “rendra les essais sur l’homme plus sûrs car il s’agit d’une étape intermédiaire. Vous n’avez pas la vie d’un humain vivant en jeu lorsque vous essayez de faire des changements itératifs et d’améliorer la procédure”.

L’équipe, par exemple, a omis une pompe à perfusion qui a été utilisée dans le cas du Maryland et aurait probablement fait son chemin dans les essais de phase 1 basés sur des données de babouin qui suggéraient qu’il était important d’avoir le cœur sur la pompe pendant des heures avant qu’il ne soit transplanté. , il a dit. “Nous n’avons rien fait de tout cela. Nous l’avons juste fait comme si nous faisions une transplantation cardiaque normale et cela a commencé tout de suite, immédiatement, et a commencé à fonctionner.”

Les chercheurs n’ont pas donné de détails sur immunosuppression régime, mais ont noté que, contrairement au Maryland, ils n’ont pas non plus utilisé l’anticorps expérimental anti-CD40 pour étouffer le système immunitaire des receveurs.

Bien que l’autopsie de Bennett n’ait montré aucun signe conventionnel de rejet de greffe, le cœur de porc transplanté était infecté par cytomégalovirus (PCMV) et Bennett ont montré des traces d’ADN de PCMV dans sa circulation.

Clouer la sécurité

Montgomery a déclaré qu’il n’exclurait pas la xénotransplantation chez un être humain vivant, mais que les problèmes de sécurité doivent être résolus. “Je pense que les tests utilisés sur le porc qui était le donneur de l’affaire Bennett n’étaient pas assez sensibles pour le virus latent et c’est ainsi qu’il a échappé. Il y a donc eu un peu de retour à la planche à dessin, en regardant vraiment chacun des les tests, et être sûr que nous avions la sensibilité nécessaire pour détecter un virus latent. »

Il a noté que United Therapeutics, qui a financé la recherche et fourni les porcs modifiés par l’intermédiaire de sa filiale Revivicor, a créé et validé un test PCR plus sensible qui couvre quelque 35 agents pathogènes, microbes et parasites différents. NYU a également développé sa propre plateforme pour répéter les tests et pour le suivi après la greffe. “Ceux que nous utilisons actuellement auraient attrapé le virus”, a-t-il déclaré.

Stuart Russell, MD, professeur de médecine spécialisé dans l’IC avancée à l’Université Duke de Durham, en Caroline du Nord, a déclaré “la chose la plus importante de mon point de vue, ce sont ces deux familles incroyables qui étaient prêtes à laisser cela se produire… Si dans 20 ans, cela C’est ce que nous faisons, c’est lié au fait que ces familles sont si généreuses à un moment vraiment difficile de leur vie.”

Russell a déclaré qu’il attendait la publication des données sur ce à quoi ressemble la pathologie du cœur, mais que les expériences « nous aident à nous rassurer sur le fait que nous n’avons pas à nous soucier du rejet hyperaigu », ce qui, par définition, va se produire. dans les 24 à 48 premières heures.

Cela dit, les données à plus long terme sont essentielles pour les problèmes de sécurité potentiels. Notamment, parmi les 10 modifications génétiques apportées aux porcs, quatre étaient des knockouts de gènes porcins, y compris un knockout du récepteur de l’hormone de croissance pour empêcher la croissance anormale des organes à l’intérieur de la poitrine du receveur. En conséquence, les organes semblent être petits pour l’âge du porc et ne grandissent tout simplement pas aussi bien, admet Montgomery, qui a déclaré qu’ils analysaient actuellement cela avec échocardiographie.

Russell a déclaré que cela pourrait créer un problème de taille, mais aussi “si vous avez un cœur plus stressé chez le porc, du point de vue du donneur, ce n’est peut-être pas un cœur aussi bon que s’il grandissait normalement. Mais ce genre de les choses, je pense, vont prendre plus de deux cas et des données à plus long terme pour trier.”

Sharon Hunt, MD, professeur émérite, Stanford University Medical Center en Californie, et ancienne présidente de l’International Society for Heart Transplantation pulmonairea déclaré que ce ne sont pas les aspects techniques, mais la biologie de la xénotransplantation qui est vraiment intimidante.

“Ce n’est pas l’acte physique de le faire, comme s’ils avaient besoin d’un cœur plus gros ou d’un cœur plus petit. Ce sont des problèmes techniques, mais ils les géreront”, a-t-elle déclaré. “Le gros problème est biologique – et l’essentiel est que nous ne savons pas vraiment. Nous avons peut-être surmonté le rejet hyperaigu, ce qui est formidable, mais le reste reste à voir.”

Hunt, qui a travaillé avec le pionnier de la transplantation cardiaque Norman Shumway, MD, et a passé des décennies à s’occuper des patients après la transplantation, a déclaré que la plupart des familles consentiraient à 24 ou 48 heures ou même une semaine d’expérimentation sur un être cher en état de mort cérébrale, mais qu’est-ce que la greffe la communauté veut savoir, c’est si cela est réalisable pendant plusieurs mois.

“Donc, le fait que la xénogreffe fonctionne pendant 72 heures, oui, c’est groovy. Mais, vous savez, la réponse est en quelque sorte” et alors “”, a-t-elle déclaré. “J’aimerais que ça dure pendant des mois, comme ils essayaient de le faire chez l’humain dans le Maryland.”

Pour les essais de phase 1, une survie à plus long terme avec ou sans rejet ou avec un rejet traitable est nécessaire, a suggéré Hunt.

“Nous n’avons pas encore vu cela. Les habitants du Maryland ont été très vaillants mais ils ont perdu la cause”, a-t-elle déclaré. “Il y a tellement plus à faire avant que nous ayons un modèle viable pour commencer quoi que ce soit comme un essai de phase 1. J’adorerais que cela se produise de mon vivant, mais je ne suis pas sûr que cela se produira.”

Russell et Hunt ne signalent aucune relation financière pertinente. Caplan rapporte qu’il est administrateur, dirigeant, partenaire, employé, conseiller, consultant ou administrateur du Panel for Compassionate Drug Use de Johnson & Johnson (poste non rémunéré) et est un auteur et conseiller contributeur pour Medscape.

Suivez Patrice Wendling sur Twitter : @pwendl Pour plus de lecoeur.org | Medscape Cardiologie, suivez-nous sur Twitter et Facebook .