Les génomes plus anciens ont des gènes plus douteux

Les systèmes de détection des nutriments peuvent être mis au point ; cellules sénescentes ciblées pour la destruction ; cellules souches fournies à nouveau ; les épigénomes se sont améliorés. Pour bon nombre des caractéristiques du vieillissement, l’espoir est dans l’air. Mais certains sont plus réfractaires. Le plus grave de tous est peut-être l’instabilité génomique : l’accumulation persistante de mutations. À l’âge mûr, pour reprendre un exemple publié en 2018 par le groupe de Philip Jones du Wellcome Sanger Institute près de Cambridge, en Angleterre, les cellules tapissant l’œsophage humain auront chacune acquis des mutations dans une moyenne de 20 gènes.

Les cellules disposent de mécanismes de surveillance et de réparation pour corriger les dommages causés à leur ADN. Les mutations persistent malgré tout, car l’évolution rend ces mécanismes suffisamment bons plutôt que parfaits. L’investissement nécessaire pour réparer 100 % des mutations coûterait à la cellule plus cher que les dommages qu’elle subit sur son ADN en laissant glisser certaines mutations. Ceci explique la découverte selon laquelle lorsque les cellules sont placées dans un environnement où un type de dommage à l’ADN devient plus courant, elles renoncent à en réparer d’autres ; de telles réparations n’en valent plus la peine.

Le plus grand risque vient des mutations qui libèrent la capacité innée de la cellule à se reproduire sans pause ni but, provoquant ainsi le cancer. Le corps dispose de différentes manières de réagir à de telles mutations ; il existe tout un ensemble de protéines répresseurs de tumeurs, dont les plus connues sont p53 et p16, et le système immunitaire dispose de différentes manières pour s’attaquer aux cellules dans lesquelles ces protections sont outrepassées. En guise de sécurité, il possède également la limite de Hayflick, qui ne donne qu’un nombre limité de chances aux cellules de se reproduire.

Là encore, les compromis de la vie sont en jeu. Si les mesures anti-cancer étaient assouplies, le vieillissement serait peut-être moins problématique. Une activité moindre de p53 rendrait les cellules sénescentes moins dommageables ; les p53 et p16 qui s’échappent dans l’environnement paralysent toutes les cellules souches à proximité. Rendre plus facile la reprise de la croissance des cellules si nécessaire pourrait permettre de compenser la lente érosion des mutations non cancéreuses, avec une diminution du poids mort des cellules quelque peu détruites et un retour de la vigueur. Mais le prix à payer pour créer des tissus mieux adaptés à la croissance et au rajeunissement serait davantage de cancers.

Guerre d’usure

Certains pensent que ce prix peut être contourné. Rejuvenation Technologies, de Mountain View, en Californie (qui, comme Rejuvenate Bio de La Jolla, en Californie, du même nom et mentionné précédemment, compte le Dr Church de Harvard parmi ses soutiens), prévoit d’aider les cellules à étendre leurs télomères et à éviter la limite de Hayflick. Ils pensent que l’attrition des télomères (que le Dr López-Otín et ses collègues considèrent comme suffisamment importante pour avoir sa propre marque) peut être contrée si les cellules constituent davantage un sous-composant vital de la télomérase. Pour les encourager à le faire, ils utiliseront la technologie de l’ARNm comme celle utilisée dans certains vaccins contre le SRAS-COV-2.

Injecté dans les tissus nécessitant un rajeunissement, l’ARNm fournirait aux cellules une capacité temporaire à fabriquer cette substance. Diverses études ont montré que l’augmentation de la télomérase augmente à la fois la durée de vie et la santé des souris, avec des effets positifs sur les niveaux d’insuline, la fonction neurologique et la force. Les premières cibles de Rejuvenation Technologies seront deux formes de fibrose, puis de cirrhose du foie.

Chez la souris, cette approche a également eu un avantage inattendu : elle a stimulé les mitochondries dont les cellules dépendent pour la production d’ATP, la molécule à partir de laquelle les protéines tirent leur énergie. La raison pour laquelle cela pourrait se produire n’est pas claire ; bien que les mitochondries possèdent leur propre petit génome, elles n’ont pas de télomères. Mais c’est bienvenu, car les mitochondries intéressent les spécialistes du vieillissement depuis des décennies.

Il s’est avéré que leur intérêt initial était déplacé. Il était basé sur l’idée que la manière dont les mitochondries utilisent l’oxygène pour extraire l’énergie des métabolites les exposait à des formes d’oxygène redoutablement réactives à des niveaux qui endommageaient leurs gènes. Ces dommages dus au « stress oxydatif » étaient considérés comme un aspect clé du vieillissement.

Cela s’est avéré, au mieux, partiellement vrai. Les dommages causés aux gènes mitochondriaux sont importants, mais ils semblent résulter d’erreurs de réplication plutôt que de formes réactives d’oxygène. Ces radicaux oxygénés ont cependant le potentiel d’encourager l’inflammation – et comme les mitochondries, comme beaucoup d’entre nous, fuient un peu plus à mesure qu’elles vieillissent, ce potentiel devient réalité avec le temps. Les systèmes cellulaires permettant de se débarrasser des mitochondries détruites deviennent également moins efficaces avec le temps, ce qui aggrave encore la situation.

Un autre lien entre les mitochondries et le vieillissement se présente sous la forme d’humanine, une courte chaîne d’acides aminés que les biologistes appellent un peptide. Il semble qu’en plus de contenir des gènes décrivant certaines protéines de taille réelle, les génomes mitochondriaux contiennent également de nombreuses séquences d’ADN courtes qui pourraient décrire des peptides, et certains de ces peptides ont maintenant été isolés et étudiés.

L’humanine devient normalement moins répandue à mesure que les gens vieillissent. Mais des études sur des centenaires montrent que leur niveau d’humanine reste élevé. Corrélation, pas causalité ; mais suffisamment intéressant pour justifier quelques expériences. Ceux-ci ont découvert que les vers nématodes génétiquement modifiés pour avoir des niveaux élevés d’humanine vivent plus longtemps. En avril, une étude des effets protecteurs de l’humanine réalisée par des chercheurs de l’Université de Sassari, en Italie, a suggéré qu’elle pourrait jouer un rôle dans le traitement des maladies d’Alzheimer et de Parkinson, du diabète, de l’obésité et de l’inflammation. Une autre belle potentielle est venue au bal.