Les gènes sauteurs dans les cellules cancéreuses ouvrent la porte à de nouvelles immunothérapies – Washington University School of Medicine à St. Louis

Les gènes sauteurs sont de courtes sections d’ADN qui ont été incorporées au hasard dans le génome humain au cours de la longue évolution. Aussi appelés éléments transposables, ces morceaux d’ADN ont été impliqués dans le développement du cancer.

Mais de nouvelles recherches de la Washington University School of Medicine à St. Louis suggèrent que des éléments transposables dans divers cancers pourraient potentiellement être utilisés pour diriger de nouvelles immunothérapies vers des tumeurs qui ne répondent généralement pas aux traitements immunitaires.

L’étude est disponible en ligne dans la revue Nature Genetics.

L’immunothérapie est souvent plus efficace dans les tumeurs présentant de nombreuses mutations, telles que les cancers de la peau et du poumon. Les mutations de l’ADN amènent les cellules cancéreuses à produire des protéines inhabituelles qui distinguent les cellules tumorales des cellules normales et servent de cibles – appelées antigènes tumoraux – pour les immunothérapies, telles que les anticorps, les vaccins et les thérapies cellulaires CAR-T génétiquement modifiées. Mais de nombreux types de tumeurs ne contiennent pas un grand nombre de mutations et sont donc plus difficiles à identifier comme une menace pour le système immunitaire.

“L’immunothérapie est une approche extrêmement prometteuse pour le traitement du cancer, mais les thérapies actuelles ne fonctionnent pas dans de nombreux types de tumeurs dans lesquelles le fardeau de la mutation est faible”, a déclaré l’auteur principal. Ting Wang, Ph.D., professeur émérite de médecine Sanford C. et Karen P. Loewentheil. “Nous sommes enthousiasmés par cette recherche, car elle ouvre une voie entièrement nouvelle pour identifier les antigènes tumoraux dans des types de cancer qui étaient auparavant invisibles à l’immunothérapie.”

Les gènes sauteurs – que l’on pense provenir de virus – se trouvent généralement dans des parties du génome qui sont inactives dans les tissus adultes. Mais les travaux antérieurs de Wang et de ses collègues ont montré que ces éléments transposables peuvent parfois fonctionner comme cachés sur les interrupteurs, forçant un gène à être activé tout le temps, même s’il ne devrait pas l’être. Comme ces interrupteurs furtifs stimulent la croissance du cancer, ils peuvent également produire des morceaux de protéines inhabituels qui sont uniques à la tumeur et non présents dans les cellules normales.

Dans une analyse de 33 types de tumeurs du programme The Cancer Genome Atlas de l’Institut national du cancer, les chercheurs ont identifié 1 068 transcriptions dérivées d’éléments transposables – ou sections d’ARN fabriquées par les cellules cancéreuses – susceptibles de produire des antigènes tumoraux qui pourraient servir de cibles. pour de nouvelles immunothérapies.

Wang et ses collègues ont déterminé que ces éventuels antigènes tumoraux étaient présents à la surface des cellules cancéreuses, ce qui les rend idéales pour le ciblage avec des immunothérapies. Surtout, ils ont découvert que près de 98% des plus de 10 000 tumeurs analysées avaient au moins une cible antigénique potentielle provenant d’un élément transposable. La plupart des tumeurs avaient de deux à 75 antigènes possibles.

Dans une autre découverte importante, les chercheurs ont montré que de nombreuses protéines candidates pouvant servir d’antigènes étaient présentes dans plusieurs tumeurs et, dans certains cas, dans tous les types de tumeurs. Wang et ses collègues ont émis l’hypothèse que cela soulève la possibilité d’une thérapie universelle à base d’antigènes qui pourrait traiter plusieurs tumeurs avec un seul cocktail ciblant plusieurs des antigènes tumoraux les plus courants résultant de gènes sauteurs. Par exemple, les données suggèrent qu’un vaccin avec une combinaison de 20 des cibles protéiques les plus courantes pourrait couvrir environ 75 % des patients dans 27 types de cancer.

«Avec cette analyse, nous pouvons envisager la conception d’un vaccin contre le cancer qui cible les cinq ou les 10 protéines tumorales les plus courantes causées par des éléments transposables», a déclaré Wang, également membre de la recherche de Centre de cancérologie Siteman au Barnes-Jewish Hospital et à la Washington University School of Medicine. « Ce type de vaccin n’est encore qu’une idée, mais nous sommes enthousiasmés par son potentiel, car ces cibles communes pourraient couvrir une grande partie des tumeurs. Beaucoup plus de travail est nécessaire, mais nous espérons que cette analyse pourra servir de point de départ pour le développement d’immunothérapies efficaces pour de nombreux autres types de cancer.