De nouveaux résultats d’un essai clinique de phase 3 montrent qu’un schéma thérapeutique nettement plus court pour la tuberculose (TB) hautement résistante aux médicaments reste très efficace même avec une dose plus faible de l’un des médicaments.
Les résultats, publiés hier dans le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre, sont un autre signe positif pour le régime BPaL entièrement oral, qui associe les antibiotiques bédaquiline, prétomanide et linézolide. Le régime de 6 mois, approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis en 2019, est désormais recommandé par l’Organisation mondiale de la santé (OMS) pour le traitement des personnes atteintes de formes hautement résistantes de la maladie, qui était le principal tueur de maladies infectieuses au monde avant COVID -19 sont apparus.
Le schéma thérapeutique précédemment recommandé pour la tuberculose multirésistante (TB-MDR) dure de 9 à 24 mois et implique plusieurs médicaments, certains avec des effets secondaires graves, et a eu un taux de réussite global de seulement 52 %. La faible efficacité de ce régime a été attribuée en partie à l’incapacité des patients à adhérer au traitement long, coûteux et sévère. Le traitement de la tuberculose sensible aux médicaments dure généralement 6 mois.
Les résultats de l’essai montrent que même avec la dose de linézolide – un médicament qui était associé à des taux élevés d’effets indésirables dans les essais précédents du régime – réduite de moitié, la BPaL a guéri plus de 90 % des receveurs, avec moins d’effets indésirables.
Le président et chef de la direction de TB Alliance, l’organisation à but non lucratif qui a développé le prétomanide, déclare que les résultats réaffirment le potentiel d’un schéma thérapeutique qui, selon lui, est déjà un “changement radical” par rapport au traitement précédent de la tuberculose multirésistante, qui touche environ 500 000 personnes dans le monde chaque année. , dont seulement un tiers reçoivent un traitement. L’espoir est que le traitement plus facile permettra aux programmes nationaux de lutte contre la tuberculose de traiter et de guérir davantage de patients atteints de tuberculose multirésistante.
“Avec un régime relativement simple de 6 mois qui guérit 90% ou plus des patients atteints de tuberculose multirésistante… nous pouvons vraiment avoir un impact énorme sur le problème de la tuberculose résistante aux médicaments dans le monde”, a déclaré Mel Spigelman, MD, au CIDRAP News. .
Une efficacité élevée reste, avec des effets secondaires réduits
Pour l’essai ZeNix, Spigelman et ses collègues de TB Alliance (qui a financé l’essai), ainsi qu’une équipe internationale d’investigateurs, ont recruté 181 participants atteints de tuberculose ultrarésistante (XDR-TB), pré-XDR-TB, ou en échec ou patients atteints de tuberculose multirésistante intolérante au traitement provenant de sites situés en Afrique du Sud, en Russie, en Géorgie et en Moldavie, tous des pays à forte charge de tuberculose pharmacorésistante.
Les participants ont été répartis au hasard dans quatre bras de traitement BPaL de 26 semaines avec des doses quotidiennes et des durées variables de linézolide : 1 200 milligrammes (mg) pendant 26 semaines, 1 200 mg pendant 9 semaines, 600 mg pendant 26 semaines et 600 mg pendant 9 semaines.
Le critère d’évaluation principal de l’essai était l’incidence d’un résultat défavorable, défini comme un échec du traitement ou une rechute, à 26 semaines après la fin du traitement. Mais les chercheurs évaluaient également si la dose et/ou la durée plus faibles du linézolide réduiraient les événements indésirables, en particulier la neuropathie périphérique et la myélosuppression, qui se sont produites chez 81 % et 48 % des receveurs de BPaL, respectivement, dans la Nix-TB essai. Ces deux affections sont une complication connue du traitement prolongé au linézolide.
Même si l’essai Nix-TB a révélé que le régime BPaL était efficace à plus de 90 %, Spigelman dit que les enquêteurs ont commencé à recruter des patients dans l’essai ZeNix presque immédiatement pour voir s’ils pouvaient améliorer le régime avec une dose plus faible de linézolide.
“Il y avait des effets secondaires assez importants, en particulier du linézolide à cette dose [1,200 mg]”, a déclaré Spigelman. “Nous avons vu ce qui se passait et nous avons pensé que nous pouvions faire mieux.”
Les résultats de l’analyse primaire d’efficacité ont montré que 93 % des patients ayant reçu du BPaL à 1 200 mg pendant 26 semaines ont eu une évolution favorable. L’efficacité a été similaire dans les autres bras : 89 % chez ceux ayant reçu 1 200 mg de linézolide pendant 9 semaines, 91 % chez ceux ayant reçu 600 mg de linézolide pendant 26 semaines et 84 % chez ceux ayant reçu 600 mg de linézolide pendant 9 semaines. semaines.
L’analyse des événements indésirables a révélé moins d’occurrences de neuropathie périphérique (lésions nerveuses) avec la plus faible dose de linézolide : 38 % parmi ceux qui ont reçu 1 200 mg de linézolide pendant 26 semaines, 24 % parmi ceux qui ont reçu 1 200 mg pendant 9 semaines, 24 % parmi ceux qui ont reçu 600 mg pendant 26 semaines et 13 % parmi ceux qui ont reçu 600 mg pendant 9 semaines. La myélosuppression – lorsque la moelle osseuse produit moins de globules rouges, de globules blancs et de plaquettes – est survenue chez 22 %, 15 %, 2 % et 7 % des patients, respectivement.
“Nous avons vu que vous pouvez maintenir l’efficacité et réduire considérablement les effets secondaires du linézolide si vous diminuez la dose”, a déclaré Spigelman. “Il y avait encore des effets secondaires, mais presque personne n’a dû arrêter complètement son traitement à cause de ces effets secondaires.”
Sur la base de ces résultats, les enquêteurs de ZeNix Trail ont déterminé que le meilleur profil d’effets secondaires de BPaL avec 600 mg de linézolide pendant 26 semaines et la plus faible incidence d’échec du traitement par rapport à 600 mg de linézolide pendant 9 semaines (1 patient sur 45 contre 4 sur 45 patients), confère à ce régime un rapport bénéfice/risque plus favorable. Spigelman l’appelle le “sweet spot”.
L’OMS est d’accord avec cette évaluation. En mai, l’agence a publié un communication rapide sur de nouvelles directives de traitement qui recommandent le BPaL avec 600 mg de linézolide comme l’un des deux régimes de 6 mois à utiliser chez les patients atteints de tuberculose multirésistante ou résistante à la rifampicine à la place des régimes plus longs. Ces lignes directrices devraient devenir officielles cet automne. TB Alliance affirme que le régime BPaL a maintenant été acheté par plus de 40 pays.
Développer de meilleurs régimes plus courts
Dans un éditorial qui accompagne l’étude, les experts de la tuberculose de l’unité de recherche clinique de l’Université d’Oxford, de Ho Chi Minh-Ville et du programme national de lutte contre la tuberculose du Vietnam affirment que les résultats de l’essai ZeNix et les nouvelles directives de l’OMS sont “des avancées majeures pour le nombre toujours croissant de personnes dans le monde”. qui ont une tuberculose pharmacorésistante.”
Mais ils ajoutent que davantage de travail pour améliorer le traitement est encore nécessaire, car la perspective que près d’un quart des bénéficiaires de BPaL développent une neuropathie périphérique pourrait encore être un défi pour les patients et les programmes nationaux de lutte contre la tuberculose.
“La priorité est maintenant de trouver un meilleur équilibre entre l’efficacité des nouveaux schémas thérapeutiques et les effets toxiques associés au traitement prolongé au linézolide”, écrivent Guy Thwaites, MBBS, PhD, et Nhung Nguyen, MD, PhD.
Spigelman dit que le travail est bien avancé. TB Alliance et ses partenaires examinent notamment s’ils peuvent raccourcir davantage le schéma thérapeutique et utiliser le même schéma thérapeutique pour tous les patients atteints de tuberculose résistante aux médicaments, ce qui pourrait alléger le fardeau des programmes nationaux de traitement de la tuberculose. Ils étudient également le potentiel d’un traitement universel qui pourrait couvrir à la fois la tuberculose pharmacorésistante et sensible aux médicaments.
“C’est une tentative progressive d’améliorer continuellement ce que nous faisons”, a-t-il déclaré.
