Les derniers fragments du génome humain proviennent de la main du chromosome Y

Fait plus de vingt ans nous avons découvert une première ébauche du génome humain, plein de « trous » représentant des séquences d’ADN impossibles à obtenir, d’une taille totale estimée à trois milliards de nucléotides – lettres A, T, G et C–. Ce génome a été progressivement révisé, en tours successifsaméliorant toujours la qualité de la séquence et résolvant la plupart des espaces vides qui empêchaient une lecture complète de notre matériel génétique.

La difficulté fondamentale à laquelle les chercheurs ont été confrontés pour lire le génome humain d’un bout à l’autre est le nombre énorme de séquences répétées de toutes sortes qui le peuplent. Rappelons que les quelque 20 000 gènes dont dispose l’être humain occupent à peine 2 % de l’ensemble du génome. Et que les 98% restants sont fondamentalement formés par ces familles de séquences répétées, par des éléments mobiles (transposons et rétrotransposons surtout) et, dans une moindre mesure, mais fonctionnellement très pertinent, par les séquences régulatrices de l’expression des gènes. Ces derniers fonctionnent comme des interrupteurs qui déterminent quand et où les gènes sont activés et désactivés.

En mars 2022, il a été publié dans Science la révision majeure du génome. UN consortium international de chercheurs appelé « T2T » (de télomère en télomère, les télomères étant les extrémités des chromosomes) ont utilisé une nouvelle stratégie basée sur l’utilisation d’un type de cellule (CHM13) qui ne conserve qu’une seule copie de chaque chromosome. En le combinant avec les dernières techniques de séquençage de gros morceaux d’ADN, ils ont réussi à ajouter quelque 200 millions de lettres au génome, résolvant ainsi la plupart des trous dans les chromosomes 1 à 22.

Le seul qui a été laissé de côté était le plus petit de tous les chromosomes que possède l’humain : le chromosome Y. Un chromosome exclusivement masculin qui est aussi le plus complexe en termes de présence de séquences répétées de toutes sortes.

Le chromosome Y, enfin terminé

Chacun de nous possède dans ses cellules 46 chromosomes, disposés par paires. Il s’agit en réalité de 23 paires de chromosomes, 22 paires de chromosomes autosomiques (de 1 à 22) et une paire de chromosomes sexuels (qui peuvent être X ou Y).

De chaque paire de chromosomes, nous héritons de l’un de notre père et de l’autre de notre mère. La plupart des femmes ont la configuration chromosomique 46XX, ce qui signifie que la dernière paire de chromosomes, 23, est composée de deux copies du chromosome X. La plupart des hommes ont la configuration chromosomique 46XY, ce qui signifie que la paire de chromosomes sexuels est constituée d’un chromosome X et un chromosome Y.

Le chromosome Y ne peut pas posséder de gènes essentiels pour tout le monde, puisqu’il n’est présent que chez les hommes. Ce qu’il possède, ce sont les gènes responsables du développement des organes sexuels masculins, en particulier les gène maître SRY, qui déclenche une cascade d’événements qui finissent par transformer une première gonade indifférenciée en testicules, où sont produits les spermatozoïdes. En l’absence du gène SRY (comme chez les femmes 46XX), cette gonade primordiale finit par devenir les ovaires, où les ovules sont produits.

Le consortium T2T vient de résoudre les problèmes techniques qui empêchaient la complétion de la séquence du chromosome Y. Et nous présente maintenant, dans un article du magazine Natureles plus de 62 millions de lettres qu’il contient, ajoutant 30 millions de lettres supplémentaires à la longueur du génome humain total, qui serait désormais de 3,23 milliards de lettres, avec les récentes mises à jour.

Ils ont également découvert 40 gènes supplémentaires codant pour des protéines dont nous ignorions l’existence, car ils sont cachés dans des zones illisibles. Le nouveau génome de référence s’appelle T2T-CHM13+Y et a été mis à disposition de l’ensemble de la communauté des chercheurs par les auteurs de l’étude.

Il existe plus d’un génome : l’initiative pangénome

Cette nouvelle contribution à la connaissance de notre génome doit cohabiter avec l’initiative pan-génome, que nous avons rencontré il y a quelques mois, et qui vise à collecter la variabilité génétique existante chez les êtres humains. Car, même si nous partageons une grande partie de notre génome, nous différons tous d’environ 0,1 %, ce qui correspond à plus de 3 millions de paires de lettres différentes entre deux personnes.

Avec le pangénome, nous n’aurons plus un seul génome de référence, mais des centaines de génomes humains qui illustreront de manière plus fiable nos similitudes et nos différences génétiques. Cela devrait permettre, entre autres, de détecter plus facilement les mutations génétiques associées aux milliers de maladies congénitales que nous connaissons.

Eh bien, avec la séquence complète du chromosome Y, le magazine Nature publier aujourd’hui dans une deuxième étude les séquences de 43 chromosomes Y provenant d’humains ayant vécu au cours des 183 000 dernières années. Leur analyse révèle une grande diversité tant dans la taille que dans la structure de ce chromosome Y au cours de l’évolution. Les chercheurs ont détecté, entre autres, de grandes inversions de séquence : des morceaux d’ADN retournés et insérés à l’envers.

La grandeur de déchiffrer le plus petit chromosome

Que nous en sachions davantage sur le chromosome Y est une excellente nouvelle. Il suffit de rappeler qu’il y a environ un an, nous avons assisté à une autre avancée scientifique qui corrélait la perte habituelle du chromosome Y dans de nombreuses cellules avec espérance de vie inférieure pour les hommes par rapport aux femmes. Et il est clair que des informations bien plus précieuses sont cachées dans leurs gènes.

Avec ces deux nouvelles études, notre connaissance de l’ADN humain s’est considérablement améliorée, résolvant tout ce qu’il nous restait à découvrir sur le chromosome le plus petit mais le plus complexe de notre génome.