La possibilité d’une autorisation d’utilisation d’urgence (EUA) pour le nouvel agent oral sabizabuline a reçu un accueil mitigé de la part d’un comité consultatif de la FDA le considérant comme un traitement pour les adultes hospitalisés atteints de COVID-19 modéré à sévère qui présentent un risque élevé de syndrome de détresse respiratoire aiguë (ARDS ).
Bien qu’universellement impressionné par l’ampleur de l’effet dans la réduction de la mortalité, le panel n’était tout simplement pas convaincu que l’essai COVID-19 de phase III unique était suffisamment robuste pour supporter la charge de prouver à la fois l’efficacité et la sécurité.
À la fin d’une réunion d’une journée entière mercredi, la FDA Comité consultatif sur les médicaments contre les allergies pulmonaires ont voté 8 contre 5 qu’il n’y avait pas suffisamment de preuves d’un rapport bénéfice/risque positif qui soutiendrait une EUA pour un traitement de 21 jours du médicament par voie orale, administré à 9 mg une fois par jour.
“Je ne pense pas que nous nous disputions sur le fait que les estimations ponctuelles sont impressionnantes”, a déclaré Janet Lee, membre du comité, MD, du centre médical de l’Université de Pittsburgh, qui a voté contre une recommandation de l’EUA. “Je pense que c’est vraiment la question de la robustesse des données affectées par les incertitudes persistantes, principalement liées à cette petite taille d’échantillon.”
Le problème était le principal essai de phase III du développeur de médicaments Veru, qui a recruté un total de 204 patients sur 300 prévus – bien en deçà des 500 que les présentateurs de la FDA ont souligné à plusieurs reprises comme nécessaire pour des données de sécurité suffisantes – et avec 2 : 1 randomisation à la sabizabuline ou au placebo.
Les EUA initiales pour les médicaments COVID-19 antérieurs étaient basées sur des ensembles de données de patients plus importants, de l’ordre de 500 à 3 000 pour le remdesivir (Veklury), le baricitinib (Olumiant) et le tocilizumab (Actemra), a noté le présentateur de la FDA, Robert Busch, MD, MMSc.
Mais la FDA a envisagé ce petit essai en raison du bénéfice important pour les critères d’évaluation les plus difficiles : analyse intermédiaire des résultats des 150 premiers de ces patients, publiée dans Enregistrements NEJM en juillet, a montré une baisse de plus de 20 points de pourcentage de la mortalité toutes causes confondues à 60 jours avec la sabizabuline par rapport au placebo (20,2 % contre 45,1 %, P=0,0042).
Veru a présenté des données au panel sur l’ensemble de données complet de 204 patients, soulignant que le bénéfice en termes de mortalité était maintenu. La sabizabuline a réduit la mortalité d’un pourcentage relatif de 51,6 % par rapport au placebo au jour 60 (19,2 % contre 39,7 %, P= 0,0046) qui était significatif dans toutes les analyses de sensibilité et cohérent dans la direction entre les groupes selon la vaccination, la comorbidité et les autres traitements reçus. Le nombre nécessaire à traiter pour ce critère principal était de cinq.
En résumant la discussion, le président du panel, David Au, MD, de l’Université de Washington à Seattle, a noté qu’une préoccupation sous-jacente pour beaucoup était centrée sur la stabilité des estimations. Un changement de seulement quatre décès dans le groupe placebo aurait changé l’essai de positif à négatif selon l’analyse de la FDA et six selon l’analyse du sponsor – environ 10 % de la population, même selon le nombre le plus favorable.
Outre des “différences démographiques faibles mais potentiellement cliniquement significatives”, le petit groupe placebo présentait également un taux de mortalité inhabituellement élevé par rapport à ce qui avait été attendu lors de l’essai ou observé dans d’autres essais, selon les présentateurs de la FDA. Par exemple, dans l’essai ACTIV-4a dans COVID-19 qui a été réalisé en même temps et avec une population à 100 % sur l’échelle ordinale 5 ou 6 de l’Organisation mondiale de la santé (OMS), le groupe placebo avait un taux de mortalité de 35 % contre environ un taux de mortalité de 40 % dans le groupe placebo de l’essai sur la sabizabuline, où environ les deux tiers étaient classés OMS 5 ou 6.
L’équipe de Veru a répliqué que le taux était conforme à la mortalité attendue pour la proportion de patients atteints d’une maladie grave, tracée par rapport aux résultats d’études contemporaines sur les médicaments avec EUA ou faisant partie des directives de traitement du NIH COVID. Et, a-t-il ajouté, dans un ensemble de données du monde réel provenant d’un Étude du CDC sur 678 hôpitaux, les patients à haut risque de SDRA hospitalisés pendant les périodes Delta au début d’Omicron avaient un taux de mortalité global de 29,4 % au jour 29 et de 39,7 % au jour 60.
L’essai de la société a recruté des patients hospitalisés COVID-19 avec des scores sur l’échelle de gravité de l’OMS de 5 ou 6 (nécessitant une ventilation non invasive, de l’oxygène à haut débit ou une intubation et une ventilation mécanique) et ceux avec des scores de 4 (oxygène par masque ou lunettes nasales) s’ils avaient des comorbidités supplémentaires qui les exposaient au risque de SDRA. Veru a souligné qu’il s’agissait d’un groupe très malade de patients de l’OMS 4 inclus, notant que plus de la moitié des patients avaient trois comorbidités ou plus.
Une autre préoccupation concernant la validité interne a été soulevée par le personnel de la FDA lors de la réunion, notant que les patients avec des sondes nasogastriques devaient faire ouvrir les gélules par l’équipe de soins cliniques pour l’administration, ce qui pourrait les faire lever étant donné la différence de couleur entre la sabizabuline (jaune) et le placebo ( blanche).
Près d’un quart des receveurs de sabizabuline et un tiers des patients sous placebo avaient des sondes nasogastriques, mais Busch a noté que les données n’étaient pas collectées pour d’autres types de sondes entérales ou pour ceux qui ne pouvaient pas avaler, ce qui rendait la levée de l’insu un problème plus important.
“Bien que bon nombre de ces problèmes ne soient pas uniques à cet essai de soins intensifs et puissent ne pas influencer l’interprétation globale des résultats dans un très grand essai, tous ces problèmes réunis dans un petit essai – qui est plus vulnérable aux déséquilibres – soulèvent des questions. sur les résultats », a déclaré Banu Karimi-Shah, MD, directeur adjoint de la division de pneumologie, d’allergie et de soins intensifs de la FDA.
Cependant, “il nous reste encore cet avantage de mortalité”, a fait valoir le panéliste Lindsey Robert Baden, MD, du Brigham and Women’s Hospital et du Dana-Farber Cancer Institute de Boston, qui a voté en faveur de la sabizabuline. “Même face à ces menaces à la validité qui pincent les côtés et les talons, je ne suis pas sûr qu’elles vicient les résultats.”
En expliquant son vote «oui», Baden a noté que le niveau de préoccupation concernant la taille limitée de la base de données de sécurité pour une nouvelle entité moléculaire était «à travers le toit», mais de même ne pouvait pas l’emporter sur le grand avantage de mortalité, qui est le plus souci de sécurité important.
L’essai de phase III et un autre essai de 39 patients avec le médicament dans COVID-19 ont suggéré des taux globalement inférieurs d’événements indésirables graves ou mortels avec la sabizabuline par rapport au placebo, bien que trop petits pour identifier de manière fiable même les événements indésirables courants, ont noté les panélistes sur les deux côtés du vote.
Le fait que le mécanisme d’action de la sabizabuline dans le COVID-19 ne soit pas vraiment clair “augmente encore mon niveau d’inquiétude”, a déclaré Scott Evans, MD, du MD Anderson Cancer Center de l’Université du Texas à Houston, qui a voté contre une recommandation de l’EUA.
Sabizabuline, un nouvel agent de dépolymérisation des microtubules oraux, était en phase III de développement clinique pour le cancer de la prostate résistant à la castration lorsque la pandémie de COVID-19 a commencé. Mais le médicament cible la formation rapide de microtubules qui ne sont pas seulement vitaux pour la division des cellules cancéreuses, mais également pour le transport du virus dans les cellules infectées, des données précliniques suggérant qu’il pourrait être à la fois un agent antiviral et anti-inflammatoire.
Le médicament n’attaque pas le virus du SRAS-CoV-2 lui-même, mais le processus cellulaire qui permet le transport du virus, ce qui le rend potentiellement agnostique à la variante et même au type de virus, a noté Mitchell Steiner, MD, PDG de Veru et médecin-chef. Le médicament est également à l’étude pour la grippe.
La FDA a noté qu’un autre perturbateur de microtubules – la colchicine – semblait avoir un effet bénéfique sur la mortalité dans un petit essai précoce, mais s’est effondré dans des essais ultérieurs plus importants.
Steiner a fait valoir que les deux médicaments ne peuvent pas être mis dans le même seau car ils ciblent les microtubules différemment, avec des différences de puissance, de pharmacologie et d’indice thérapeutique.
Cependant, les données humaines sur le COVID-19 ont fourni peu de preuves pour étayer les effets antiviraux ou anti-inflammatoires. Il ne comprenait aucune surveillance des biomarqueurs des niveaux de cytokines, par exemple. Et dans l’essai de phase III, les résultats de la charge virale ont été décrits comme “très inhabituels”. Alors que la clairance virale diminue généralement avec le temps, la charge virale a en fait plus que quadruplé dans le groupe placebo, ce qui a de nouveau amené un panéliste à s’inquiéter de la compréhension du groupe placebo.
Les orateurs de Veru ont noté que ces marqueurs pourraient faire partie d’essais ultérieurs prévus.
La charge de la FDA au panel comprenait la description de ce qui pourrait être souhaité d’un tel essai dans COVID-19 et s’il serait nécessaire avant ou après l’octroi de l’EUA.
Une conception de supériorité et une taille d’échantillon supplémentaire augmenteraient la confiance dans le bénéfice, a noté Lee. Cependant, ses collègues panélistes n’ont pas pu s’entendre sur la population à étudier – s’il serait préférable de se concentrer sur les patients les plus malades atteints de la maladie OMS 5 et 6, comme médicament de dernier recours après l’échec d’autres options cliniques, ou si ceux-ci étaient trop tard dans la maladie pour maximiser les avantages des aspects antiviraux potentiels du mécanisme, ce qui suggère que même les patients de l’OMS 3 pourraient valoir la peine d’être étudiés.
La FDA n’a pas à suivre les recommandations de ses comités consultatifs, mais le fait souvent.
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