Les adipocytes bruns apoptotiques augmentent la dépense énergétique via l’inosine extracellulaire

Le tissu adipeux brun (BAT) dissipe l’énergie^1,2 et favorise la santé cardio-métabolique³. La perte de BAT pendant l’obésité et le vieillissement est un obstacle principal pour les thérapies de l’obésité centrées sur les BAT, mais on ne sait pas grand-chose sur l’apoptose des BAT. Ici, la métabolomique non ciblée a démontré que les adipocytes bruns apoptotiques libèrent un schéma spécifique de métabolites, les métabolites puriques étant fortement enrichis. Fait intéressant, ce sécrétome apoptotique améliore l’expression du programme thermogénique dans les adipocytes sains. Cet effet est médié par la purine inosine qui stimule la dépense énergétique (DE) dans les adipocytes bruns passant par la voie de signalisation AMPc/protéine kinase A. Le traitement de souris avec de l’inosine a augmenté l’EE dépendante de BAT et induit le «brunissement» du tissu adipeux blanc. Mécanistiquement, le transporteur de nucléosides équilibrant 1 (ENT1, SLC29A1) régule les niveaux d’inosine dans BAT : le déficit en ENT1 augmente les niveaux d’inosine extracellulaire et améliore par conséquent la différenciation thermogénique des adipocytes. Chez la souris, l’inhibition pharmacologique d’ENT1 ainsi que l’ablation globale et adipeuse spécifique ont respectivement amélioré l’activité de BAT et contrecarré l’obésité induite par l’alimentation. Dans les adipocytes bruns humains, l’inactivation ou le blocage d’ENT1 a augmenté l’inosine extracellulaire, ce qui a amélioré la capacité thermogénique. A l’inverse, élevé ENT1 niveaux corrélés à une expression plus faible du marqueur thermogénique UCP1 dans les tissus adipeux humains. Enfin, la mutation de perte de fonction Ile216Thr chez l’homme ENT1 était associée à un IMC significativement plus faible et à un risque d’obésité inférieur de 59 % pour les personnes porteuses de la variante Thr. Nos données identifient l’inosine comme un métabolite libéré pendant l’apoptose avec une fonction de signalisation “remplacez-moi” qui régule la graisse thermogénique et contrecarre l’obésité.