L’endotoxine bactérienne comme cause de la maladie de Parkinson : l’hypothèse intestinale de la maladie se renforce

En plus des bactéries intestinales, les infections bactériennes, telles que la parodontite (maladie des gencives), augmentent le LPS inflammatoire dans le sang et le cerveau et augmentent le risque de maladie de Parkinson (PAR). Dans l’intestin, les endotoxines sont relativement bénignes ; cependant, lorsqu’ils sont transloqués dans la circulation sanguine, ils favorisent l’agrégation de l’α-synucléine (α-syn) afin de déclencher ensuite une inflammation systémique et cérébrale qui exacerbe la perte neuronale. Curieusement, étant donné que la PAR est une maladie neurodégénérative biologiquement hétérogène, des endotoxines LPS sériques élevées pourraient être particulièrement pertinentes pour la pathogenèse de la maladie uniquement dans un sous-ensemble de patients atteints de la maladie de Parkinson. Par conséquent, même les symptômes gastro-intestinaux précoces de la PAR ne sont pas universels, avec seulement environ 30 % des patients atteints de PAR d’apparition récente signalant une constipation.

Pendant longtemps, les chercheurs ont émis l’hypothèse que les endotoxines lipopolysaccharidiques (LPS) libérées de la membrane externe des bactéries Gram-négatives, telles que Bacteroides fragilis éd Escherichia coli résidant dans l’intestin, en particulier dans le côlon, contribuent à la pathogenèse de la maladie de Parkinson. Compte tenu de sa nature lipidique, le LPS peut traverser les membranes cellulaires et fonctionnelles pour se déplacer dans la circulation sanguine depuis l’intestin. Évidemment, si la muqueuse intestinale est chroniquement enflammée et que la perméabilité est altérée (fuite intestinale), la translocation susmentionnée est facilitée. Une atteinte de la paroi intestinale peut entraîner la translocation du microbiote intestinal avec ses métabolites dans le système circulatoire, ce qui peut affecter le mécanisme homéostatique global. Les métabolites libérés peuvent s’associer à des substrats protéiques affectant différentes voies biologiques.

Le régime alimentaire influence également les niveaux de LPS circulants, en particulier les repas riches en graisses qui déclenchent l’endotoxémie métabolique. Cependant, la principale cause de l’augmentation des niveaux de LPS dans le sang est l’augmentation de la perméabilité intestinale. Le lipopolysaccharide a été impliqué pour jouer un rôle défini dans la neurodégénérescence progressive. L’interaction moléculaire des métabolites lipidiques peut avoir un effet neuromodulateur direct sur les composants protéiques homéostatiques qui peuvent être transportés vers le SNC via le nerf vague. L’α-synucléine est l’une de ces protéines partenaires, dont les interactions moléculaires modulent sa propension globale à s’agréger. Il a été démontré que le LPS influence la cinétique d’agrégation des protéines dans une voie inflammatoire alternative de la pathogenèse du PAR. Plusieurs autres contenus lipidiques des membranes bactériennes pourraient également être responsables de l’initiation de l’amyloïdogenèse α-syn.

Dans un article récent publié dans la revue Movement Disorders, les chercheurs ont examiné cette hypothèse, décrivant les preuves à l’appui de cette théorie et ses limites pour tester si les endotoxines LPS contribuent réellement de manière substantielle à la pathogenèse de la PAR. Dans cette étude, environ 25 % des patients PAR avaient des taux d’endotoxines plus élevés que les témoins ; cependant, 70 % des patients atteints de PAR avaient des niveaux normaux d’endotoxines sériques. Cependant, leur ensemble d’échantillons ne comprenait que 41 patients PAR et témoins (petit ensemble d’échantillons). Par conséquent, il serait intéressant de surveiller les taux sériques de LPS des patients PAR pendant des jours, des mois et des années et de déterminer s’ils augmentent de manière transitoire ou permanente par rapport à la progression de PAR. Ensuite, les auteurs ont dosé le LPS dans des échantillons de sang humain.

Dans cette étude, ils ont utilisé le test Limulus Amebocyte Lysate (LAL) et ont trouvé un niveau moyen de LPS environ 60 % plus élevé dans le sérum des patients atteints de MP. Ce test quantifie l’activité biologique des échantillons contenant du LPS en unités d’endotoxines (UE) pour induire la coagulation du sang de crabe fer à cheval Limulus. En fonction de la source LPS, une UE équivaut à peu près à 100pg LPS. Cependant, comme les concentrations sanguines de LPS sont si faibles, la plupart des tests commerciaux ne parviennent pas à détecter le LPS. De plus, la demi-vie du LPS dans le sang est courte. Par conséquent, les chercheurs ont mis l’accent sur l’utilisation du plasma pour la quantification du LPS chez les patients utilisant des tubes de prélèvement à faible concentration d’héparine. De plus, les chercheurs ont souligné que l’exposition et l’injection accidentelles de LPS chez l’homme sain pouvaient induire plusieurs symptômes non moteurs observés chez les patients PAR.

La base physiopathologique de la maladie de Parkinson est multifactorielle, ce qui soulève la possibilité que les symptômes de la maladie induits par le LPS ne soient pas uniques. Des expériences sur des souris ont montré que l’endotoxine périphérique augmente la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique (BHE) et l’absorption de l’α-synucléine dans le cerveau des souris. Cette observation a aidé les chercheurs à arriver à une hypothèse à double coup dur pour le PAR : des niveaux accrus d’endotoxine LPS combinés à une perte neuronale liée à la maladie d’entraînement agrégable de l’α-synucléine. Deuxièmement, les auteurs ont noté que la microglie, les macrophages cérébraux qui interviennent dans l’immunité innée et l’inflammation, s’active dans la substantia nigra des patients atteints de PAR. Même chez des volontaires humains en bonne santé, l’injection intraveineuse de LPS a induit une activation robuste de la microglie dans la plupart des zones cérébrales en très peu de temps.

Dans des conditions hypoxiques (et en présence d’interféron gamma), le LPS a induit l’oxyde nitrique synthase (iNOS) dans la glie locale pour tuer les neurones. De plus, les scientifiques ont identifié la base génétique de la façon dont l’endotoxine LPS a activé le gène SNCA exprimant l’α-synucléine qui a déclenché la neuropathologie. L’hypothèse de l’endotoxine pourrait donc être pertinente pour les formes idiopathiques et génétiques de PAR. Pour conclure, si l’hypothèse de l’endotoxine est valide, les chercheurs ont souligné la nécessité d’évaluer de nombreuses stratégies thérapeutiques ciblant la PAR dans des essais cliniques. Premièrement, les thérapies doivent manipuler le profil bactérien intestinal pour réduire les espèces productrices d’endotoxines et essayer de réduire la perméabilité intestinale. Des techniques telles que la transplantation de microbiote fécal (FMT) et l’utilisation d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) pourraient aider à atteindre ces objectifs.

Pour protéger les animaux contre la septicémie à Gram négatif, ils doivent être vaccinés uniquement avec du LPS détoxifié pour induire des anticorps anti-LPS. Les médicaments qui réduisent l’expression et l’activité du récepteur LPS TLR4 (récepteur Toll-4), comme le candésartan, pourraient constituer une intervention digne d’être étudiée. De même, le blocage du récepteur du complément 3 et du récepteur du nucléotide P2Y6 pourrait entraver la réponse de la microglie au LPS. Plus important encore, les études testant plusieurs variantes de l’hypothèse des endotoxines nécessitent une sélection des patients en fonction de leurs niveaux d’endotoxines de base. De plus, ces études devraient quantifier l’endotoxine et ses biomarqueurs dans les cohortes importantes de patients et prodromiques avant que la maladie ne se manifeste. Cependant, les mécanismes liés à l’endotoxine LPS semblent très pertinents dans un sous-ensemble de patients parkinsoniens et peuvent certainement être utiles pour des stratégies d’intervention personnalisées.

• Par le Dr Gianfrancesco Cormaci, PhD, spécialiste en biochimie clinique.

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