Les régimes combinés d’immuno-oncologie (IO) sont un élément de base dans le traitement de première ligne du carcinome à cellules rénales (RCC). Plus précisément, la thérapie doublet IO est une option approuvée par la FDA, mais l’immunothérapie triplet s’est avérée efficace dans les essais cliniques de première intention sur le RCC. Les oncologues se demandent si l’efficacité est améliorée avec la thérapie triplet vs doublet ou si la sécurité/tolérance est diminuée.
Lors d’un débat au Symposium international sur le cancer du rein 2022, Yousef Zakharia, MD, oncologue médical et professeur agrégé clinique de médecine interne-hématologie, oncologie et transplantation de sang et de moelle osseuse au Département de médecine interne de l’Université de l’Iowa Health Care, a donné une présentation privilégiant le doublet IO pour le RCC de première ligne. En opposition, Rana M. McKay, MD, oncologue médicale et professeure clinicienne associée de médecine à l’UC San Diego Health, a présenté un cas en faveur du triplet IO.1
Moins est plus
Selon Zakharia, les combinaisons de doublets sont la norme d’or dans le RCC de première ligne, mais un cas peut être fait pour la thérapie par triplet dans certains sous-groupes. Les patients qui peuvent bénéficier d’un régime triplet dès le départ sont ceux qui présentent un RCC à risque intermédiaire/faible et ceux qui présentent des caractéristiques sarcomatoïdes.
« Qu’ils soient IO/IO ou IO/TKI, les doublets restent la norme de soins en première ligne. Les combinaisons de triplets, même si [they] devient approuvé par la FDA, j’aimerais avoir des conversations très prudentes avec mes patients. Nous aimerions voir plus de données de survie et j’ai bon espoir pour l’avenir, nous discuterons davantage d’arguments axés sur les biomarqueurs », a déclaré Zakharia lors de sa présentation.
Plusieurs essais cliniques ont montré que la combinaison de plusieurs agents IO ou la combinaison d’agents IO avec des inhibiteurs de la tyrosine kinase (TKI) offrent une bonne survie et des réponses dans le RCC de première intention. En comparaison avec l’utilisation du pembrolizumab en monothérapie (Keytruda) telle qu’étudiée dans KEYNOTE-427 (NCT02853344), dans CheckMate-214 (NCT02231749), KEYNOTE-426 (NCT02853331) et CHECKMATE-9ER (NCT03141177) et CLEAR (NCT02811861 ), la médiane de survie sans progression (SSP) avec la double thérapie variait de 11,6 mois à 17,5 mois contre 6,9 mois avec le pembrolizumab en monothérapie. L’argument de Zakharia en faveur de la double thérapie a été soutenu par les résultats de CheckMate-214.
CheckMate-214
L’étude CheckMate-214, randomisée et ouverte de phase 3 a évalué 1 096 patients atteints d’un RCC avancé à cellules claires (ccRCC) non traité auparavant. Les patients ont été randomisés 1:1 pour recevoir 3 mg/kg de nivolumab (Opdivo) en association avec 1 mg/kg d’ipilimumab (Yervoy ; ipi/nivo) ou 50 mg de sunitinib (Sutent) en monothérapie. Les critères d’évaluation coprimaires évalués dans l’étude étaient la survie globale (OS), le taux de réponse objective (ORR) et la SSP dans le groupe à risque intermédiaire à faible.2
Au total, 550 patients ont été traités par doublet IO et 546 ont reçu du sunitinib en monothérapie. Il y avait 425 patients dans le bras doublet IO et 422 patients dans le bras sunitinib qui présentaient une maladie à risque intermédiaire à élevé.
Lors d’un suivi médian de 25,2 mois dans la population du sous-groupe à risque intermédiaire à faible, le taux de SG à 18 mois était de 75 % (IC à 95 %, 70 % à 78 %) avec l’association contre 0 % (IC à 95 % , 55 % à 65 %) avec le sunitinib. La SG médiane n’a pas été atteinte avec le traitement IO par rapport à 26,0 mois dans le bras sunitinib (RR : 0,63 ; P < .001). Le TRG dans le bras IO était de 42 % contre 27 % avec le sunitinib (P < 0,001), et des réponses complètes ont été observées chez 9 % et 1 %, respectivement. Ipi/Nivo a montré une SSP médiane de 11,6 mois contre 8,4 mois dans le bras sunitinib (HR, 0,82 ; P = .03). Les résultats n’ont pas franchi le seuil d’amélioration significative de la SSP.
Quatre-vingt-treize pour cent des patients qui ont reçu le doublet IO ont présenté des événements indésirables liés au traitement (TRAE) contre 97 % du bras sunitinib, et les TRAE étaient de haut grade chez 46 % contre 63 %, respectivement. Les TRAE ont conduit à l’arrêt du traitement dans 22 % du bras doublet IO contre 12 % du bras monothérapie IO.
“L’autre point de repère que CheckMate-214 a mis en place, de nos jours, est la survie globale à 5 ans. Dans les pays à risque intermédiaire et faible [disease], vous voyez qu’à 5 ans, 43 % de ces patients sont encore en vie… Vous pourriez dire que ces patients sont techniquement guéris avec l’ipi/nivo », a expliqué Zakharia. « Nous avons une survie globale médiane de 47 mois. C’est très intrigant, et les données deviennent encore plus intrigantes dans les caractéristiques sarcomatoïdes », a-t-il ajouté.
Dans la population sarcomatoïde, le suivi médian était de 42 mois dans une analyse post hoc de CheckMate-214. Chez 139 patients, la SG médiane n’a pas été atteinte (NR) dans le bras doublet IO (IC à 95 %, 25,2-non estimable [NE]) par rapport à 14,2 mois (IC à 95 %, 9,3-22,9) dans le bras sunitinib (RR, 0,45 ; IC à 95 %, 0,3-0,7 ; P = .0004). La SSP médiane chez les patients atteints d’un RCC sarcomatoïde était de 26,5 mois avec un doublet IO contre 5,1 mois avec un seul agent IO (HR, 0,54 ; IC à 95 %, 0,33-0,86 ; P = 0,0093).3
Zakharia a noté que toute étude nouvellement lancée sur le pembrolizumab plus l’axitinib (Inlyta) et la sélénométhionine pourrait offrir l’espoir d’une utilisation combinée de triplets pour le RCC à l’avenir. À partir de maintenant, dit-il, en utiliser moins au départ, c’est mieux.
Justification d’un plus grand nombre d’agents à l’avance
McKay a expliqué qu’il existe des preuves à l’appui de l’utilisation de la trithérapie dans le RCC. La recherche montre que la combinaison de la combinaison IO d’ipi/nivo avec le TKI, le cabozantinib (Cabometyx), prolonge la SSP et diminue le taux de progression de la maladie tout en augmentant les réponses par rapport au doublet IO. La recherche montre également que la trithérapie a un profil d’innocuité gérable.
« Les TKI IO/VEGF sont gagnants dans le jeu court. Ils ont d’excellentes réponses initiales de plus de 50 %. La PFS est excellente, mais nous manquons encore de données sur la durabilité à long terme et sur la question de savoir si nous guérissons les patients avec une thérapie IO/VEGF. Avec ipi/nivo, le talon d’Achille de ce régime est au premier plan [progressive disease] évaluer, [which] est d’environ 20 %. Cependant, ce que nous espérons tous pour nos patients, c’est que nous pouvons potentiellement les guérir. Il y a une queue sur la courbe, ce que nous avons vu avec plus de 5 ans de données de suivi, les courbes de SSP se maintiennent à 30 % », a expliqué McKay lors de sa présentation.
Les données à l’appui de l’argument de McKay provenaient de l’étude mondiale, en double aveugle et randomisée de phase 3 COSMIC-313 (NCT03937219).
COSMIC-313
COSMIC-313 a inclus 855 patients qui ont été randomisés 1:1 pour recevoir du cabozantinib avec ipi/nivo (n = 428) ou ipi/nivo seul (n = 427). Parmi les patients recrutés, 75 % du bras triplet étaient classés comme étant à risque intermédiaire à faible, contre 25 % du bras doublet.4
La SSP médiane observée n’a pas été atteinte avec le régime triplet (IC à 95 %, 14,0–NE) contre 11,3 mois (IC à 95 %, 7,7–18,2) dans le bras doublet (HR 0,73, IC à 95 %, 0,57–0,94 ; P = 0,013). De plus, des réponses objectives ont été observées dans 43 % (IC à 95 %, 37,2 % à 49,2 %) du bras triplet contre 36 % (IC à 95 %, 30,1 % à 41,8 %) avec le doublet. La durée médiane de la réponse était NR dans les deux bras de traitement.
Le schéma triplet a conduit à des ETRA de grade 3/4 chez 73 % des patients contre 41 % dans le bras doublet. Les TRAE ont conduit à l’arrêt de tous les composants du traitement dans 12 % du bras triplet contre 5 % du bras doublet.
McKay a posé une question en disant: «Comment pouvons-nous obtenir le meilleur des deux mondes avec des victoires dans le jeu court et des victoires dans le jeu long? Comment peut-on diminuer le [progressive disease] évaluer [and] offrent potentiellement une durabilité à long terme et offrent une réduction initiale de la tumeur primaire ? » Elle a demandé. McKay a expliqué que c’est là que la trithérapie entre en jeu.
RÉFÉRENCES:
1. Zakharia Y et McKay, R. Débat 3 : Doublet ou Triplet comme traitement de première ligne dans la présentation de cas de cancer du rein. Présenté au : Symposium international sur le cancer du rein 2022. 4-5 novembre 2022 ; Austin, Texas.
2. Motzer RJ, Tannir NM, McDermott DF, et al. Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib dans le carcinome rénal avancé. N anglais J méd. 2018 ; 378:1277-1290
doi : 10.1056/NEJMoa1712126
3. Tannir NM, Signoretti S, Choueri TK, et al. Efficacité et sécurité de nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib dans le traitement de première intention des patients atteints d’un carcinome rénal sarcomatoïde avancé. Clin Cancer Res. 2021 ; 27(1) : 78–86. deux : 10.1158/1078-0432.CCR-20-2063
4. Choueiri TK, Powles TB, Albiges L, et al. LBA8 – Étude de phase III du cabozantinib (C) en association avec le nivolumab (N) et l’ipilimumab (I) dans le carcinome à cellules rénales avancé (aRCC) non traité auparavant de risque IMDC intermédiaire ou faible (COSMIC-313). Anne Oncol. 2022 ; 33 (suppl_7) : S808-S869. 10.1016/annonc/annonc1089
