Dans l’analyse primaire de l’essai de phase 3 TALAPRO-2 (NCT03395197), l’association du talazoparib (Talzenna) et de l’enzalutamide (Xtandi) a conduit à une amélioration statistiquement significative et cliniquement significative de la survie sans progression radiographique (rPFS) par rapport au placebo et enzalutamide en première ligne pour les patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC), quel que soit le statut de réparation par recombinaison homologue (HRR).1
Les résultats présentés au symposium 2023 de l’American Society for Clinical Oncology Genitourinary Cancers ont montré que le traitement par talazoparib plus enzalutamide entraînait une réduction de 37 % du risque de progression ou de décès, tel qu’évalué par un examen central indépendant en aveugle (HR, 0,63 ; IC à 95 %, 0,51 -0,78 ; P < .001). La rPFS médiane qui n'a pas été atteinte (NR ; IC à 95 %, 27,5-NR) dans le bras combiné (n = 402) par rapport à 21,9 mois (IC à 95 %, 16,6-25,1) pour les patients du bras placebo (n = 403 ). Le suivi médian pour la rPFS était de 24,9 mois et de 24,6 mois dans les groupes combinaison et placebo, respectivement.
Les patients atteints de mCRPC déficient en HRR traités par talazoparib plus enzalutamide (n = 85) ont atteint une rPFS médiane de 27,9 mois (IC à 95 %, 16,6-NR) contre 16,4 mois (IC à 95 %, 10,9-24,6) pour ceux traités par placebo ( n = 84 ; RR, 0,46 ; IC à 95 %, 0,30-0,70 ; P < .001). Chez ceux qui n'avaient pas de tumeurs déficientes en HRR ou pour qui cela était inconnu, la rPFS médiane était NR (IC à 95 %, 27,5-NR) pour ceux qui ont reçu du talazoparib plus enzalutamide (n = 317) par rapport à 22,5 mois (95 % IC, 19,1-30,5) pour le placebo plus enzalutamide (n = 319 ; RR, 0,70 ; IC à 95 %, 0,54-0,89 ; P = 0,004).
La rPFS médiane était NR (IC à 95 %, 25,8-NR), pour les patients atteints d’un CPRCm non déficient en HRR confirmé par des tests prospectifs de tissus tumoraux qui ont reçu du talazoparib plus enzalutamide (n = 198) contre 22,1 mois (IC à 95 %, 16,6-NR ) pour ceux traités dans le bras placebo (n = 214 ; RR, 0,66 ; IC à 95 %, 0,49-0,91 ; P = 0,009).
“Nous [saw] un effet constant avec le talazoparib plus l’enzalutamide dans des sous-groupes prédéfinis, tels que l’âge, l’indice de performance, le score de Gleason, le site de la métastase, le statut HRR ou l’abiratérone antérieure [acetate (Zytiga)] ou docétaxel », a déclaré l’auteur principal de l’étude Neeraj Agarwal, MD, professeur de médecine et titulaire de la chaire présidentielle de recherche sur le cancer au Huntsman Cancer Institute de l’Université de l’Utah, dans une présentation des données.
Les données antérieures de l’essai de phase 2 TALAPRO-1 (NCT03148795) ont montré que la monothérapie au talazoparib à 1 mg par jour produisait une activité antitumorale durable et une sécurité gérable chez les patients lourdement prétraités atteints de CPRCm hébergeant des altérations du gène HRR.2
TALAPRO-2 a évalué le talazoparib en association avec l’enzalutamide dans le cadre du traitement de première ligne pour les patients atteints de mCRPC qui n’étaient pas sélectionnés pour le statut HRR. Les patients devaient avoir un statut de performance ECOG de 0 ou 1.
Les patients ont été répartis au hasard 1:1 pour recevoir du talazoparib à 0,5 mg plus de l’enzalutamide à 160 mg par jour ou un placebo plus de l’enzalutamide à 160 mg par jour. Les facteurs de stratification comprenaient l’abiratérone ou le docétaxel antérieur dans le cadre sensible à la castration (oui vs non) et le statut d’altération du gène HRR (déficient vs non déficient ou inconnu).
Le critère d’évaluation principal était la rPFS. La survie globale (OS) a servi de critère d’évaluation secondaire clé de l’essai, et d’autres critères d’évaluation secondaires comprenaient le délai jusqu’à la chimiothérapie cytotoxique, le délai jusqu’à la progression de la prochaine ligne de traitement (PFS2) selon l’évaluation de l’investigateur, le taux de réponse objective (ORR), le taux de réponse rapporté par le patient les résultats (PRO) et la sécurité.
Les caractéristiques des patients étaient bien équilibrées entre les 2 bras de traitement. L’âge médian dans les deux bras était de 71 ans et l’antigène prostatique spécifique (PSA) médian était de 18,2 ng/mL (intervalle, 0,1-2796,0) et de 16,2 ng/mL (intervalle, 0,1-2285,1) dans les bras talazoparib et placebo , respectivement. Les sites métastatiques comprenaient les os (86,8 % et 84,9 % dans les bras talazoparib et placebo, respectivement), les ganglions lymphatiques (36,6 % et 41,4 %), les poumons viscéraux (11,2 % et 15,1 %) et le foie viscéral (3,0 % et 4,0 %). ).
Dans les bras talazoparib et placebo, 64,4 % et 67,2 % des patients avaient un indice de performance ECOG de 0, respectivement. De plus, 27,1 % des patients du groupe talazoparib avaient déjà reçu de l’abiratérone (5,2 %) ou du docétaxel (21,4 %), contre 27,3 % dans le groupe placebo (6,2 % pour l’abiratérone et 23,1 % pour le docétaxel). Le statut HRR était non déficient ou inconnu pour 78,9 % et 79,2 % des patients des bras talazoparib et placebo, respectivement.
Chez les patients traités par talazoparib plus enzalutamide, 86,3 % des patients ont fait l’objet d’une évaluation du tissu tumoral pour déterminer le statut initial du gène HRR, 14,2 % ont fait l’objet d’une évaluation de l’ADN tissulaire et tumoral circulant (ADNct) et aucun patient n’a fait l’objet d’une évaluation de l’ADNc seul. Pour les patients traités par placebo plus enzalutamide, ces taux étaient de 86,1 %, 14,1 % et 0,2 %, respectivement.
Dans le bras talazoparib, 21,1 % des patients présentaient 1 ou plusieurs altérations du gène HRR correspondant[CR1] . Les altérations génétiques étaient bien équilibrées et conformes aux rapports antérieurs. Ceux-ci comprenaient les éléments suivants : CDK12 (5,7 %), BRCA2 (5,7 %), AU M (5,7 %), CHECK2 (1,5 %), BRCA1 (1,2 %), et autres (RTA, ANCA, MLH1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51C; 3,5 %). Dans le bras placebo, 20,3 % des patients présentaient 1 ou plusieurs altérations du gène HRR correspondant, y compris CDK12 (7,2 %), BRCA2 (6,9 %), AU M (3,5 %), CHECK2 (1,2 %), BRCA1 (1,0 %) et autres (3,2 %).
Des données supplémentaires provenant d’une analyse intermédiaire de la SG ont montré que la SG médiane était de 36,4 mois (IC à 95 %, 33,5-NR) pour le talazoparib plus enzalutamide vs NR (IC à 95 %, 33,7-NR) pour le placebo plus enzalutamide (RR, 0,89 ; 95 % IC, 0,69-1,14 ; P = .35). Ces données étaient matures à 31 %.
Le délai médian jusqu’à la progression du PSA était de 26,7 mois (IC à 95 %, 21,2-30,4) dans le bras talazoparib et de 17,5 mois (IC à 95 %, 14,1-20,8) dans le bras placebo (HR, 0,72 ; IC à 95 %, 0,58-0,89 ; P = .002). Le délai médian jusqu’à la chimiothérapie cytotoxique était NR (IC à 95 %, 37,0-NR) et NR (IC à 95 %, 32,3-NR) pour les groupes talazoparib et placebo, respectivement (HR, 0,49 ; IC à 95 %, 0,38-0,65 ; P < .001). La SSP2 médiane pour le talazoparib plus enzalutamide était de 36,4 mois (IC à 95 %, 33,5-NR) contre 35,3 mois (IC à 95 %, 28,6-NR) pour le placebo plus enzalutamide (HR, 0,77 ; IC à 95 %, 0,61-0,98 ; P = 0,04).
Les patients évaluables traités par talazoparib plus enzalutamide (n = 120) ont présenté un TRG de 61,7 %, y compris un taux de réponse complète (RC) de 37,5 %, un taux de réponse partielle (RP) de 24,2 %, un taux de maladie stable de 30,0 %, et un taux de maladie progressive de 5,8 %. Le TRG pour les patients évaluables traités par placebo plus enzalutamide (n = 132) était de 43,9 %, avec un taux de RC de 18,2 %, un taux de RP de 25,8 %, un taux de maladie stable de 28,8 % et un taux de maladie progressive de 22,7 %. .
En ce qui concerne la sécurité, 98,5 % et 94,5 % des patients ont présenté un effet indésirable lié au traitement (TEAE) dans les bras talazoparib et placebo, respectivement. Les taux de tout EIAT lié au traitement étaient de 89,7 % et 69,6 %, respectivement. Des EI graves ont été signalés chez 39,4 % des patients du bras talazoparib, dont 19,6 % qui ont présenté des EI graves liés au traitement (TRAE). Dans le bras placebo, des EI graves et des EITR graves sont survenus chez 26,7 % et 3,0 % des patients, respectivement.
Les taux d’EIAT de grade 3/4 étaient de 71,9 % et 40,6 % pour les groupes talazoparib et placebo, respectivement. Des EIAT de grade 5 sont survenus chez 3,3 % des patients du bras talazoparib contre 4,5 % dans le bras placebo. Aucun EIAT de grade 5 n’a été jugé lié au traitement dans le bras talazoparib contre 0,5 % dans le bras placebo.
Des interruptions, des réductions et des arrêts de dose de talazoparib sont survenus chez 75,4 %, 56,0 % et 19,1 % des patients du groupe expérimental, respectivement. Des interruptions, réductions et arrêts du placebo ont été signalés chez 23,4 %, 7,2 % et 12,2 % des patients du groupe témoin, respectivement.
En ce qui concerne les EIAT d’intérêt particulier pour le talazoparib, 1 patient du groupe expérimental a présenté un syndrome myélodysplasique au cours de la période de rapport de sécurité, et un autre patient a présenté une leucémie myéloïde aiguë au cours de la période de suivi. Une embolie pulmonaire est survenue chez 2,5 % des patients (9 cas sur 10 étaient de grade 3) dans le bras expérimental et 0,7 % des patients (tous de grade 3) dans le bras contrôle.
Les EIAT les plus courants entraînant une réduction de la dose de talazoparib comprenaient l’anémie (43,2 %), la neutropénie (15,1 %) et la thrombocytopénie (5,5 %). Notamment, 49,0 % des patients ont une anémie de grade 1/2 au départ. Une anémie de grade 3/4 a été signalée chez 46,5 % des patients du groupe expérimental, le délai médian d’apparition était de 3,3 mois et 8,3 % des patients ont arrêté le talazoparib en raison d’une anémie. Cependant, la dose relative médiane de talazoparib est restée supérieure à 80 %.
Les PRO ont montré que le talazoparib associé à l’enzalutamide prolongeait significativement le délai avant une détérioration cliniquement significative définitive de l’état de santé global/de la qualité de vie. Le délai médian de détérioration était de 30,8 mois (IC à 95 %, 27,0-39,6) pour le talazoparib/enzalutamide (n = 395) contre 25,0 mois (IC à 95 %, 22,9-30,4) pour le placebo/enzalutamide (n = 398 ; RR, 0,78 ; IC à 95 %, 0,62-0,99 ; P = 0,04).
“Les résultats de l’analyse primaire de l’essai TALAPARO-2 soutiennent l’utilisation du talazoparib plus enzalutamide comme traitement de première ligne des hommes atteints de mCRPC, quel que soit le statut d’altération du gène HRR”, a conclu Agarwal.
Dans une discussion suivant la présentation, Elena Castro, MD, PhD, de l’Instituto de Investigación Biomédica de Málaga, a déclaré que bien qu’Agarwal et ses collègues aient conclu que les résultats de TALAPRO-2 appuient l’utilisation du talazoparib plus enzalutamide comme traitement de première ligne pour patients atteints de CPRCm, quel que soit le statut HRR, une meilleure compréhension est nécessaire concernant l’association d’un inhibiteur de l’ARS avec un inhibiteur PARP, car l’équilibre entre le bénéfice et les EI peut dépendre du statut HRR et d’autres facteurs potentiels.
“Nous savons que les altérations des gènes HRR sensibilisent les patients à la réponse à [a] PARP et, comme l’a vu le Dr Agarwal, il existe une différence dans l’ampleur du bénéfice pour les patients présentant des altérations du HRR et les patients sans [HRR alterations]. Je pense que le statut HRR est important », a déclaré Castro.
