Le syndrome de libération de cytokines (SRC), le syndrome de neurotoxicité associée aux cellules effectrices immunitaires (ICAN) et la cytopénie prolongée sont les principaux événements indésirables (EI) d’intérêt liés au traitement par ADP-A2M4CD8, un récepteur de cellules T autologue de nouvelle génération conçu pour cibler les tumeurs solides, selon une analyse mise à jour de l’essai SURPASS (NCT04044859). Cependant, la plupart des cas de ces EI ont été résolus au cours de l’essai SURPASS, et les données d’efficacité associées à ce nouvel agent justifient une enquête clinique plus approfondie sur plusieurs types de tumeurs.
« L’efficacité de l’ADP-A2M4CD8 en monothérapie chez les patients lourdement prétraités atteints d’une maladie métastatique avancée dans plusieurs tumeurs solides majeures est encourageante », David S. Hong, MD, vice-président du Département de thérapeutique expérimentale contre le cancer, dans la Division de la médecine du cancer à l’Université du Texas MD Anderson Cancer Center, a déclaré dans une présentation des résultats lors de la Congrès 2022 de la Société européenne d’oncologie médicale. “Le profil d’innocuité reste acceptable, et les données à ce jour soutiennent des essais cliniques avancés et des investigations supplémentaires, y compris des approches combinées.”
Le SRC est apparu comme un EI présentant un intérêt particulier dans l’étude. En fin de compte, 32 patients (72,7 %) ont présenté un SRC. Parmi ceux-ci, 6 patients (14 %) ont développé un SRC de grade 3 ou pire. Le délai médian d’apparition était de 3 jours (intervalle, 1-9) et le délai médian de résolution était de 5 jours (intervalle, 1-15). Dans le cas de 27 patients (61 %), le traitement anti-IL6 a été efficace dans la prise en charge de l’EI.
La cytopénie et l’ICANS représentaient également les principaux EI liés à ce traitement. Un quart des patients inclus (n = 11 ; 25 %) ont développé une cytopénie prolongée de grade 3 ou plus au cours de la semaine 4 après la perfusion. En outre, 3 patients (6,8 %) de l’étude ont subi une ICANS ; dont 5 % (n = 2) étaient de grade 3 ou plus.
Pour les EI de tous grades, les plus fréquents étaient le SRC (72,7 %), la neutropénie (29,5 %), l’anémie ou la diminution du nombre de globules rouges (22,7 %), la pyrexie (22,7 %), la fatigue (20,5 %).%)leucopénie (15,9 %), éruption cutanée (15,9 %) et thrombocytopénie (15,9 %).
Certains patients ont également présenté une dyspnée (13,6 %), une hypoxie (13,6 %), une ICANS (13,6 %), un épanchement pleural (13,4 %), une neutropénie fébrile (11,4 %), une hypotension (11,4 %) et une tachycardie (11,4 %).
Le pourcentage de patients ayant développé un EIG (grade 3 ou plus) était de 61,4 %, parmi ces cas graves figuraient le SRC (31,8 %), l’hypoxie (6,8 %), les ICAN (6,8 %) et la pyrexie (6,8 %).
Malheureusement, il y a eu 2 cas d’EI graves (EIG) de grade 5 (mortels). Le premier était des patientes de 60 ans atteintes d’un cancer de l’ovaire. Cette patiente avait une charge tumorale importante dans ses poumons et avait reçu une radiothérapie pulmonaire antérieure. La cause de sa mort était une combinaison de pneumonie et de SRC. L’autre patient était un homme de 71 ans qui avait un adénocarcinome dans son œsophage. Ce patient a des antécédents d’anémie chronique et a développé de nouvelles lésions au foie. La cause de sa mort était une insuffisance médullaire.
SURPASS est un essai de phase 1 conçu pour évaluer l’innocuité et la tolérabilité de l’ADP-A2M4CD8. Son objectif secondaire est d’évaluer l’activité antitumorale de l’agent expérimental. Les chercheurs utilisent également les résultats pour explorer la persistance, le phénotype, la fonction des lymphocytes T transduits et non transduits, ainsi que les facteurs tumoraux et sériques susceptibles d’influencer la réponse ou la résistance.
ADP-A2M4CD8 est une thérapie par lymphocytes T SPEAR (peptide enhance affinity receptor) spécifique de nouvelle génération qui est conçue pour augmenter la puissance en exprimant un corécepteur CD8α, qui est génétiquement modifié aux côtés du récepteur des lymphocytes T dans le but d’augmenter le nombre de CD4 positifs Puissance des lymphocytes T. Les chercheurs émettent l’hypothèse que cela augmentera l’avidité de liaison au récepteur des lymphocytes T et améliorera la réponse polyfonctionnelle des lymphocytes T CD4 positifs contre les tumeurs MAGE-A4.
Le taux global de réponse confirmée parmi les patients recevant ce traitement pour des tumeurs solides était de 28 % (n = 12) ; 5 % des patients (n = 2) ont obtenu des réponses non confirmées et sont en attente d’examens de confirmation. La durée médiane des réponses était de 12 semaines (extrêmes : 7 à 65 semaines) et le taux de contrôle de la maladie était de 81 %. Les patients qui ont obtenu des réponses cliniques confirmées avaient des diagnostics de cancers de l’ovaire, de la jonction œsogastrique, de l’urothélie, de la tête et du cou et du sarcome synovial.
La phase de dépistage de l’essai SURPASS impliquait le dépistage de l’antigène leucocytaire humain et le test d’immunohistochimie MAGE-A4. Les patients éligibles à l’inscription ont subi des mesures tumorales de base, suivies d’une lymphodéplétion (jours -7 à -4) et d’une perfusion ultérieure d’ADP-A2M4CD8. Après la perfusion de lymphocytes T, les patients ont reçu du nivolumab (Opdivo) toutes les 4 semaines.
Une monothérapie a été administrée à 60 patients. Une cohorte de 30 patients a reçu une thérapie combinée avec un inhibiteur anti-PD1. Le suivi à long terme de cette étude se situera entre 1 et 15 ans.
Parmi 44 participants éligibles, l’âge médian était de 59,0 ans (extrêmes, 31-75). Vingt-trois participants étaient des hommes (52,3 %) et le score H médian était de 250,0 (intervalle, 95-300). Treize patients avaient un indice de performance ECOG de 0 (29,5 %) et 31 avaient un indice de performance de 1 (70,5 %). Vingt-neuf patients avaient une tumeur cible supérieure à 5 cm (65,9 %).
Le nombre médian de lymphocytes T transduits × 109 était de 4,64 (intervalle, 0,95-9,95) et le nombre médian de lignes de traitements antérieurs était de 3 (intervalle, 1-8). Vingt-trois patients ont reçu un traitement de pontage systémique (52,3 %) .
Les types de tumeurs inclus étaient les suivants : 31,8 % des patientes avaient un cancer de l’ovaire (n = 14), 29,5 % avaient un cancer de la jonction œsogastrique, de l’œsophage ou de l’estomac (n = 13) et 15,9 % avaient un cancer urothélial (n = 7), 9 % avaient un cancer de la tête et du cou (4 %), 4,5 % avaient un cancer du poumon non à petites cellules, 4,5 % avaient un mélanome (n = 2), 2,3 % avaient un sarcome synovial (n = 1) et 2,3 % avaient un liposarcome myxoïde à cellules rondes ( n = 1).
“Les résultats d’efficacité et d’innocuité avec ADP-A2M4CD8 continuent de montrer un profil bénéfice-risque acceptable dans plusieurs tumeurs non résécables ou métastatiques MAGE-A4 positives”, a conclu Hong. “Les résultats d’efficacité et de sécurité avec la monothérapie soutiennent l’expansion vers une thérapie combinée avec un inhibiteur de point de contrôle anti-PD-1.”
Sur la base des résultats positifs présentés lors de cette mise à jour, une cohorte de traitement supplémentaire avec nivolumab a été initiée dans l’essai de phase 1 SURPASS. De plus, des études de phase 2 évaluant l’agent sont prévues, y compris pour les patients atteints d’œsophage et de jonction gastrique œsophagienne (SURPASS-2 ; NCT04752358), qui recrute, et pour les patients atteints d’un cancer de l’ovaire (SURPASS-3).
Référence
Hong DS, Asch A, E Calvo et al. Mise à jour de l’innocuité et de l’efficacité de SURPASS, l’essai de phase I de l’ADP-A2M4CD8, une thérapie par lymphocytes T autologue de récepteur de cellules T de nouvelle génération chez des patients précédemment traités atteints de tumeurs non résécables ou métastatiques. Présenté au : Congrès de la Société européenne d’oncologie médicale 2022 ; 9-11 septembre 2022 ; Paris, France.
