Le sutimlimab a démontré une efficacité rapide dans la cohorte de l’étude, et les améliorations du taux de plaquettes ont été maintenues pendant toute la durée du traitement chez près de la moitié des participants.
La prévention et la résolution des saignements sont les principaux objectifs du traitement chez thrombocytopénie immunitaire chronique (ITP). Bien que plusieurs options thérapeutiques ciblant les mécanismes pathologiques connus soient disponibles, un sous-ensemble important de patients ne répond pas au traitement. Une récente étude ont constaté que le sutimlimab, un médicament approuvé pour une utilisation dans la maladie des agglutinines froides (CAD), était bien toléré et associé à des réponses positives chez les patients atteints de PTI chronique réfractaire.
Le PTI est une affection rare associée à un risque hémorragique élevé en raison d’une destruction accrue des plaquettes et/ou d’une diminution de la production de plaquettes. La physiopathologie de la maladie est hétérogène et les traitements disponibles ciblent plusieurs voies susceptibles de contribuer à la thrombocytopénie chez les patients atteints de PTI primaire.
“Les preuves précliniques et cliniques soutiennent le rôle de l’activation de la voie classique dans le PTI. Environ 50% des patients atteints de PTI ont des auto-anticorps qui activent le complément ou ont des protéines du complément détectables à la surface des plaquettes », ont écrit les auteurs. On suppose que les thérapies anti-complément augmentent le nombre de plaquettes chez les personnes atteintes de PTI, en particulier dans les cas de PTI sévère ou réfractaire, et un rapport de cas soutient cette possibilité.
Le sutimlimab, un anticorps immunoglobuline (Ig)-G4 monoclonal humanisé, cible sélectivement les C1 du complément pour bloquer l’activation de la voie classique du complément. Le médicament est actuellement approuvé pour le traitement de la coronaropathie, et le CARDINAL et les études CADENZA ont montré qu’il arrêtait rapidement l’hémolyse, augmentait les taux d’hémoglobine et réduisait la fatigue dans ce contexte pathologique.
Les résultats de l’étude ouverte de phase 1 à un seul bras du sutimlimab dans le PTI ont été publiés dans Avances de sang. L’étude comprenait 2 parties : (1) une période de traitement initiale de 11 doses d’une durée allant jusqu’à 21 semaines, suivie d’une période de suivi/d’élimination de la sécurité pouvant aller jusqu’à 9 semaines, et (2) une période de prolongation lorsque les patients éligibles étaient traités à nouveau et a reçu du sutimlimab jusqu’à ce que le dernier patient inscrit ait reçu au moins 52 semaines supplémentaires de traitement. L’étude a évalué l’innocuité et l’efficacité du sutimlimab toutes les deux semaines ainsi que sa pharmacocinétique et sa pharmacodynamique dans le PTI chronique réfractaire.
L’étude a inclus 12 patients avec un âge médian de 42 ans, qui avaient tous eu des réponses inadéquates à 2 ou plusieurs lignes de traitement pour le PTI chronique, défini comme un nombre de plaquettes de 30 x 109/L ou moins avant la partie 1. Sept des les 12 patients de la partie 1 étaient éligibles pour la partie 2, et la durée médiane du retraitement dans cette partie était de 113 semaines. Les critères d’éligibilité pour la deuxième partie de l’étude comprenaient la réception d’au moins 1 dose de sutimlimab dans la première partie de l’étude et la preuve de l’efficacité du traitement, définie comme une numération plaquettaire supérieure à 30 x 109/L à plusieurs reprises ou une numération plaquettaire deux fois plus élevé que les niveaux de base. Les participants présentant des signes de thrombocytopénie continue ou récurrente au cours de la période de suivi/d’élimination de la sécurité de la partie 1 étaient également éligibles pour la partie 2.
Dans la partie 1, l’augmentation moyenne du nombre de plaquettes chez les 12 patients éligibles était de 25 x 109/L au départ à 54 x 109/L 24 heures après le début du traitement par le sutimlimab. Ceux qui ont répondu au traitement ont également maintenu une numération plaquettaire d’au moins 50 x 109/L tout au long de la première partie de l’étude. Cinq patients ont présenté une numération plaquettaire durable d’au moins 50 x 109/L pendant au moins la moitié de leurs visites de suivi, et 4 ont atteint une réponse complète, définie comme une numération plaquettaire d’au moins 100 x 109/L. Quatre patients ont interrompu le traitement en raison d’une non-réponse ou d’un besoin de traitement de secours dans la partie 1.
Chez tous les patients, la numération plaquettaire est revenue aux niveaux de base pendant la période de sevrage après la partie 1 de l’étude. Dans la partie 2, le nombre moyen de plaquettes a augmenté rapidement une fois le traitement redémarré, et les patients ont présenté un nombre de plaquettes comparable à celui des réponses précédentes au sutimlimab pendant la partie 1. Trois patients ont arrêté le traitement pendant la partie 2 de l’étude : 2 en raison d’une absence de réponse déterminée par les médecins et 1 au gré du sujet.
Dans la partie 1 de l’étude, il y avait 74 événements indésirables liés au traitement (TEAE), dont le plus courant était la fatigue. Parmi les EIAT, 21 événements chez 6 patients ont été considérés comme liés au sutimlimab. Quatre EIAT graves ont été signalés et 1 (migraine) a été attribué au sutimlimab.
Dans l’ensemble, le sutimlimab a démontré une efficacité significative sur une chronologie rapide dans la cohorte de l’étude, et les augmentations du taux de plaquettes ont été maintenues pendant toute la durée du traitement chez près de la moitié des participants. Les résultats ont été obtenus sans thérapie concomitante pour le PTI. Bien que la taille et la conception à un seul bras de l’étude soient des limites, la population étudiée représentait un sous-ensemble difficile à traiter de patients atteints d’une maladie rare.
“Ces résultats démontrent que l’inhibition des C1s peut être une approche thérapeutique efficace pour les patients qui ont échoué à d’autres thérapies et soutiennent l’hypothèse selon laquelle l’activation de la voie classique du complément contribue à l’hétérogénéité clinique du PTI”, ont conclu les auteurs. “En outre, les résultats de cette étude soutiennent le développement d’un inhibiteur anti-C1s pour les patients atteints de PTI qui ne répondent pas aux thérapies actuellement disponibles.”
Référence
Broome CM, Röth A, Kuter DJ, et al. Innocuité et efficacité de l’inhibition classique de la voie du complément avec le sutimlimab dans la thrombocytopénie immunitaire chronique. Adv de sang. Publié en ligne le 16 août 2022. doi:10.1182/bloodadvances.2021006864
