Le séquençage de nouvelle génération à la pointe de la médecine de précision

La Journée mondiale contre le cancer offre une plateforme pour sensibiliser aux dernières avancées en oncologie qui modifient à la fois le traitement des patients et la pratique des cliniciens du monde entier. À cet égard, le séquençage de nouvelle génération (NGS) continue d’être à la pointe de la médecine de précision en oncologie.

L’objectif global du NGS en oncologie clinique est de créer une approche de traitement personnalisée unique en identifiant les mutations génétiques spécifiques à chaque patient. Alors que la liste des cibles géniques exploitables dans le cancer s’allonge, NGS utilise un profil complet pour détecter les mutations oncogènes et recommander d’éventuelles options de thérapie, d’immunothérapie et d’essais cliniques approuvées par la FDA et adaptées à chaque patient.

Un profilage génomique complet, tel que les panels NGS que nous effectuons au Florida Cancer Specialists & Research Institute (FCS), identifie une mutation exploitable pour la plupart des patients. La technologie NGS séquence rapidement plusieurs cibles simultanément.

Les échantillons de tumeurs des patients sont d’abord soumis au laboratoire, évalués par un pathologiste, puis avancés dans un pipeline moléculaire qui implique l’extraction d’ADN/ARN, la préparation de la bibliothèque, le séquençage, la bioinformatique, l’analyse et la création de rapports. Nous comptons sur une équipe de professionnels experts pour accomplir ces tâches, avec un état d’esprit commun selon lequel aider nos patients à obtenir les meilleurs résultats possibles est la plus haute priorité.

Prévalence du cancer

Le NGS est recommandé par le National Comprehensive Cancer Network (NCCN) pour plusieurs types de tumeurs, y compris les cancers du poumon, du sein, du côlon, de l’ovaire et du pancréas non à petites cellules, qui comprennent la plupart des cas aux États-Unis. Étant donné que les facteurs environnementaux et génétiques jouent un rôle dans la pathogenèse de ces maladies, la compréhension du profil moléculaire de chaque tumeur grâce au diagnostic moléculaire est essentielle.

La prévalence de ces maladies est actuellement la suivante :

• Le cancer du poumon est la principale cause de décès liés au cancer aux États-Unis ; les taux de survie sont faibles et le pronostic des cancers à un stade avancé reste médiocre.¹
• Le cancer du sein reste le cancer le plus répandu dans le monde et la détection prometteuse de biomarqueurs moléculaires aide à faire progresser les diagnostics, les thérapies et d’autres traitements.²
• Le cancer colorectal, le troisième cancer le plus diagnostiqué aux États-Unis, a connu une diminution du taux de mortalité au fil des ans grâce à un dépistage efficace du cancer. Cependant, il y a eu une augmentation des cancers du côlon d’apparition précoce, dont la cause reste incertaine.³
• Le cancer de l’ovaire est la cinquième cause de mortalité liée au cancer chez les femmes aux États-Unis. La principale approche de traitement est l’immunothérapie. Parce que certains patients ne répondent pas à l’immunothérapie, le NGS joue un rôle dans l’identification d’autres biomarqueurs, tels que les phénotypes homologues déficients et compétents en réparation et les facteurs contrôlant le microenvironnement tumoral.⁴
• Bien que le cancer du pancréas soit relativement rare, avec l’augmentation rapide de l’incidence annuelle, il devrait être la deuxième cause de décès liés au cancer d’ici 2030. Comme le dépistage du cancer du pancréas n’est pas disponible, la plupart des patients sont diagnostiqués à un stade avancé. ou une maladie métastatique.⁵

Au vu de ces statistiques et tendances, l’importance des avancées technologiques entre en jeu pour une approche de médecine de précision plus personnalisée basée sur le profil moléculaire de l’individu. Le NGS peut fournir des résultats puissants avec des délais d’exécution plus rapides, en utilisant de précieux échantillons de tissus limités, que les stratégies de test séquentielles précédentes pour identifier de nouveaux candidats biomarqueurs pour un diagnostic précoce et aider à orienter les décisions de traitement.

Le profil de tumeur solide, utilisé par FCS, analyse plus de 500 gènes et nous permet de détecter des biomarqueurs clés comme la charge de mutation tumorale (TMB), un biomarqueur de diagnostic compagnon (CDx) approuvé par la FDA lié à une indication médicamenteuse approuvée par la FDA pour le pembrolizumab (Keytruda) dans tumeurs solides, ce qui n’est pas possible sur des panels plus petits.⁶

En plus d’identifier les mutations génétiques pertinentes et le TMB, notre profil de tumeur solide comprend l’instabilité des microsatellites (MSI), NTRK et d’autres fusions ainsi que l’analyse simultanée des mutations du conducteur comme recommandé par le NCCN, y compris, BRAF, ERBB2 (HER2), MET, RET, NTRK, ROS1, EGFRet ALK.

Le rôle du NGS dans les soins contre le cancer

L’analyse des mutations somatiques dans les tumeurs solides à l’aide de tests ciblés basés sur le NGS est devenue la norme de soins pour la médecine de précision, et il est important que les médecins et les patients soient conscients de l’efficacité de cette méthode.

Grâce à l’utilisation de larges panels multigènes et aux tests de TMB, les cliniciens peuvent être informés de l’éligibilité d’un patient aux anticorps anti-mort cellulaire programmée 1 (anti-PD1) et/ou aux essais cliniques, ce qui contribue également à accélérer le développement de médicaments.⁷

Les cliniciens doivent être familiarisés avec les types de variants génomiques signalés par le laboratoire et la technologie utilisée pour déterminer les résultats et comprendre les limites des méthodologies de test et des rapports actuels. Au fur et à mesure que les techniques évoluent et deviennent plus rentables, l’utilisation des tests moléculaires peut s’avérer plus spécifique et améliorer les résultats pour un plus grand nombre de patients.

Connaître le profil génomique d’un patient peut permettre aux médecins de prendre les meilleures décisions concernant le traitement de l’état actuel de la maladie. Le traitement peut inclure les médicaments approuvés par la FDA ainsi que les médicaments contre-indiqués si certaines variantes sont présentes.

Par exemple, le sotorasib (Lumakras), qui a récemment été approuvé pour les patients adultes atteints d’un cancer non à petites cellules avancé ou métastatique porteur d’une mutation KRAS G12C,⁸ a non seulement avancé une approche de médecine de précision améliorée et plus individualisée, mais ouvre également de nouvelles voies pour explorer ce médicament dans d’autres types de tumeurs qui présentent la même variante d’altération.

Un profil moléculaire approfondi utilisant le NGS identifiera également les médicaments avec lesquels le patient ne doit pas être traité, sur la base des directives de pratique clinique du NCCN pour le cancer du poumon non de petite taille.⁹ En utilisant l’exemple du sotorasib, les Directives du NCCN avertissent que les mutations de KRAS sont prédictives d’un manque d’efficacité thérapeutique avec les ITK de l’EGFR.

La technologie NGS détectera ces variations d’un seul nucléotide, la variation du nombre de copies, les fusions, les variants d’épissage et de nombreux autres biomarqueurs, qui peuvent aider à compléter les décisions de traitement dans le but d’atteindre un état de rémission et une survie sans progression.

Les médecins sont fortement encouragés à communiquer et à consulter des professionnels moléculaires pour mieux comprendre l’évolution de la technologie, les interprétations et les thérapies émergentes qui pourraient être disponibles pour les patients. Dans les cas où le profil d’un patient est unique et qu’il n’y a pas de thérapies disponibles, il existe souvent des essais cliniques qui peuvent être proposés au patient.

Beaucoup sont proposés par des médecins FCS ou dans l’une des trois unités de développement de médicaments FCS, une équipe interne d’oncologie de précision peut aider à associer un patient à un essai clinique et à des conseillers moléculaires. De plus, ils peuvent travailler avec des médecins pour répondre aux questions et fournir des conseils.

Test de lignée germinale

Le NGS fournit non seulement un pas en avant dans la médecine de précision concernant la détection des mutations somatiques, le mécanisme de résistance et la quantification de la charge mutationnelle, mais il a également établi les bases pour permettre la détection des mutations germinales.

La détection des mutations germinales est extrêmement importante dans le traitement des cancers du sein, des ovaires, de la prostate, du pancréas et du côlon, car certaines mutations ont des thérapies approuvées par la FDA, telles que les inhibiteurs de PARP pour les patients atteints d’un cancer avancé de la prostate. Ils peuvent également aider à informer les membres de la famille qui devraient être encouragés à commencer le conseil génétique tôt dans la vie.

Selon les directives actuelles, toutes les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire devraient subir des tests génétiques. Non seulement sont BRCA1 et BRCA2 gènes les principaux gènes prédisposants au cancer de l’ovaire, mutations dans RAD51C et RAD51D sont associées à un risque élevé de cancer de l’ovaire.10 Avec cela, l’identification de la mutation germinale dans RAD51C/D est important pour les soins préventifs et peut faire une différence pronostique.

Plusieurs autres cancers héréditaires sont associés à différents gènes, avec un rôle crucial dans la voie de réponse aux dommages à l’ADN, tels que les gènes de réparation des mésappariements dans le syndrome de Lynch, TP53 dans le syndrome de Li-Fraumeni, STK11 dans le syndrome de Peutz-Jeghers, CHECK2, TRAVAIL51, BRIP1, PALB2 et polypose associée à MUTYH.^11,12

La demande croissante de tests de lignée germinale dans le cancer et la pénurie de conseillers en génétique ont créé un besoin de modèles de soins alternatifs et encouragé les oncologues à jouer un rôle plus actif dans la réalisation des tests de lignée germinale. Les directives du NCCN fournissent une ressource complète pour l’évaluation de la lignée germinale ainsi que d’autres considérations pour les tests NGS.

Regard sur le potentiel futur de NGS

Le NGS a énormément évolué au fil des ans et est passé de la recherche à l’utilisation clinique en raison de la quantité de données génomiques collectées lors du séquençage, et le NGS continue d’évoluer vers d’autres domaines des soins contre le cancer pour mieux soutenir la pratique clinique.

De plus, le NGS peut apporter plus de découvertes dans la pratique clinique pour le traitement des patients atteints de tumeurs solides et de néoplasmes de l’hème pour les mutations somatiques, mais aussi pour les tests de lignée germinale. De plus, le NGS ouvre la voie à d’autres tests, tels que le séquençage du génome entier pour les tests de déficit de recombinaison homologue, et de nombreux autres biomarqueurs ciblables qui sont en cours de découverte et sur lesquels il est recommandé d’agir et qui continueront de remodeler les soins oncologiques pour d’autres journées mondiales contre le cancer à venir. .

^{LES RÉFÉRENCES:}

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^{2. Loibl S, Poortmans P, Morrow M, et al. Cancer du sein. Lancette. 8 mai 2021;397(10286):1750-1769. doi : 10.1016/S0140-6736(20)32381-3}

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^{4. La FDA approuve le pembrolizumab pour les adultes et les enfants atteints de tumeurs solides TMB-H. Communiqué de presse. 17 juin 2020. Consulté : 13 décembre 2022. https://bit.ly/3PnhNzm}

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^{7. Mosele F, Remon J, Mateo J, et al. Recommandations pour l’utilisation du séquençage de nouvelle génération (NGS) pour les patients atteints de cancers métastatiques : un rapport du groupe de travail sur la médecine de précision de l’ESMO. Anne d’Oncol. 2020 novembre ; 31(11):1491-1505. doi.org/10.1016/j.annonc.2020.07.014}

^{8. La FDA accorde une approbation accélérée au sotorasib pour le NSCLC muté KRAS G12C. Communiqué de presse. 28 mai 2021. Consulté : 13 décembre 2022. https://bit.ly/3BuWRB2}

^{9. Ettinger DS, Wood DE, Aisner DL, et al. Cancer du poumon non à petites cellules, version 3.2022, Directives de pratique clinique du NCCN en oncologie. J Natl Compr Canc Netw. 2022 Mai;20(5):497-530. doi : 10.6004/jnccn.2022.0025}

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