Le saut de gènes et les thérapies géniques contre le cancer

La manière dont les gènes “sautent” vers des régions sûres du génome pourrait améliorer la thérapie génique contre le cancer et d’autres maladies.

Une équipe internationale dirigée par des chercheurs du Conseil supérieur de la recherche scientifique (CSIC) en Espagne et du Centre national de la recherche scientifique (CNRS) en France a identifié le mécanisme qui permet à un groupe de transposons, également appelés gènes sauteurs, de s’insérer dans régions sûres du génome, un processus qui facilite l’adaptation à de nouvelles conditions externes sans provoquer de mutations génétiques nocives. Les résultats de l’étude ouvrent la voie à l’amélioration des thérapies géniques contre le cancer, en plus de celles dirigées contre d’autres maladies comme l’hémophilie et certaines cécités congénitales.

Les transposons ou gènes sauteurs sont des séquences d’ADN qui ne portent que des informations génétiques pour pouvoir se déplacer dans les génomes des êtres vivants, un processus qui peut conduire à l’apparition de mutations et à des modifications de la quantité d’ADN dans le génome. “Le mouvement des transposons au sein du génome permet aux êtres vivants de développer de nouvelles fonctions cellulaires et donc de s’adapter à différents environnements, mais il peut constituer une menace lorsque ce processus génère des mutations génétiques néfastes”, explique Sonia Huecas, chercheuse au Centre de Margarita Salas Biological Research (CIB) du CSIC et l’un des principaux auteurs de l’étude. Et il ajoute : « En fait, plus d’une centaine de maladies héréditaires ont été attribuées à de nouvelles insertions de transposons.

Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont observé des détails au niveau atomique de l’interaction entre une protéine, qui catalyse les insertions du transposon le plus abondant dans Saccharomyces cerevisiae, la levure de boulanger (un organisme modèle), et un complexe enzymatique qui se lie à l’ADN pour synthétiser ARN : ARN polymérase III.

« En utilisant la microscopie cryoélectronique, nous avons décrit comment une région dépliée de la protéine insérant le transposon s’engage dans une fissure à la surface de l’ARN polymérase III. En plus de servir de point d’ancrage pour la protéine, cette interaction reconfigure l’ARN polymérase III afin qu’elle reste piégée plus longtemps sur l’ADN, augmentant ainsi les chances d’insérer le transposon dans des endroits sûrs du génome de la levure, une découverte surprenante. Carlos Fernández Tornero, du CIB, qui a codirigé l’étude avec Pascale Lesage, de l’Institut de recherche de Saint Louis (IRSL) en France.

Modèle d’insertion du rétrotransposon Ty1 dans l’ADN. (Image : CIB/CSIC)

Améliorer les vecteurs utilisés en thérapie génique

En plus de constituer une avancée pour la recherche fondamentale, cette étude pourrait contribuer à améliorer les vecteurs viraux, le milieu de transport qui permet d’introduire le matériel génétique d’intérêt chez le patient, et sur lequel reposent actuellement les thérapies géniques. Ils utilisent des vecteurs qui sont intégrés dans des régions riches en gènes du génome, ce qui peut avoir des effets délétères en raison de la possibilité de mutations génétiques nocives.

« Les informations obtenues lors de nos recherches avec le génome de la levure pourraient être utilisées pour orienter les vecteurs de thérapie génique vers des régions sûres du génome et ainsi limiter leur potentiel mutagène », souligne le chercheur du CSIC.

L’étude s’intitule “Base structurelle de l’intégration de l’intégrase Ty1 à l’ARN polymérase III pour l’intégration ciblée du rétrotransposon”. Et il a été publié dans la revue académique Nature Communications. (Source : CIB / CSIC)