Le PHE855 continue de montrer des réponses élevées et durables dans le myélome multiple R/R

Une analyse mise à jour évaluant la thérapie PHE885 par lymphocytes T du récepteur d’antigène chimérique (CAR) a montré des taux de réponse objective (ORR) élevés à des doses actives avec des taux de négativité élevés de la maladie résiduelle minimale (MRM) et aucun nouveau signal de sécurité chez les patients atteints de multiples rechutes/réfractaires myélome dans une étude de phase 1 (NCT04318327) présentée lors de la réunion annuelle 2023 de l’ASCO.¹

Le produit CAR a été créé à l’aide du processus T-Charge, ce qui a permis de réduire considérablement le temps de production. Il s’agit d’un développement important car un temps de fabrication prolongé peut limiter l’accès des patients, en particulier dans les maladies agressives, selon Adam S. Sperling, MD, PhD, et al.

“Malgré l’approbation de 2 produits CAR T, il est nécessaire d’améliorer la production avec une fabrication plus rapide et plus fiable pour générer des produits qui offrent un bénéfice clinique prolongé aux patients”, a déclaré l’auteur principal Sperling, directeur associé de la science fondamentale et corrélative, myélome multiple, et les thérapies cellulaires au Dana-Farber Cancer Institute de Boston, Massachusetts.

Sperling a présenté des données mises à jour après un suivi médian de 6,7 mois à la date limite des données du 28 mars 2023. Les enquêteurs ont signalé que l’ORR était de 100 % aux doses actives de 10 × 10⁶ et 20 × 10⁶. Pour tous les patients (N = 49), l’ORR était de 98 % et une très bonne réponse partielle de 80 %.

Le PHE885 est une thérapie CAR T-cell autologue, entièrement humaine, dirigée par l’antigène de maturation des cellules B (BCMA). Dans l’ensemble, les avantages du processus T-Charge peuvent entraîner un temps de fabrication de 2 jours, préserver la tige des lymphocytes T et améliorer l’expansion in vivo. Selon Sperling, cela peut entraîner un délai de porte à porte entre la leucaphérèse et la perfusion de moins de 10 jours.

“Parce que les cellules passent un temps limité ex vivo, le processus préserve la souche des lymphocytes T, ce qui, nous l’espérons, améliorera l’expansion, la persistance et la fonction des lymphocytes T in vivo”, a déclaré Sperling.

Lorsque les enquêteurs ont analysé PHE855 par cytométrie en flux chez 41 patients, en comparant les paires d’aphérèse et de produit final, ils n’ont noté aucune différence significative dans le pourcentage de mémoire centrale, de mémoire effectrice et de sous-ensembles de lymphocytes T. En particulier, il y avait une tendance vers des lymphocytes T à mémoire centrale CD4 enrichis dans le produit final. Cela démontre un plus grand potentiel de en direct expansion avec une persistance plus longue et une fonction améliorée, a déclaré Sperling.

L’âge médian des patients était de 65 ans (extrêmes, 45-81) et 33 % avaient une maladie extramédullaire. Les patients avaient subi une médiane de 4 lignes de traitement antérieur avec 94 % étant triple réfractaire et 62 % étant penta réfractaire. Trente-quatre pour cent des patients avaient reçu une thérapie de transition.

L’agent CAR a été administré à des doses multiples allant de 2,5 à 20 millions de cellules le jour 1 et après la perfusion, il y avait une remarquable en direct expansion avec persistance prolongée de l’agent. Les enquêteurs ont tracé le nombre absolu de lymphocytes pour les patients présentant des points précoces démontrant un faible nombre de lymphocytes, ce qui reflétait probablement l’exposition récente à la chimiothérapie lymphodéplétive, a déclaré Sperling. Avec l’expansion de CAR T, le nombre de lymphocytes a augmenté, dont presque tous étaient des cellules CAR positives CD3-positives. “Chez certains patients, nous avons vu une expansion spectaculaire avec un nombre de globules blancs atteignant 20 000 ou plus et avec presque toutes les cellules montrant des lymphocytes T CD3-positifs”, a déclaré Sperling.

Parallèlement à l’expansion, les chercheurs ont également signalé des taux de réponse élevés, tous les patients sauf 1 ayant répondu au traitement. Ce patient a été traité avec la dose la plus faible de 2,5 millions de cellules. Sperling a noté qu’au moment de recevoir une chimiothérapie lymphodéplétive, le patient avait progressé, 20% de ses globules blancs étant des plasmocytes.

“Je pense qu’un patient atteint de ce type de maladie agressive n’aurait probablement pas pu bénéficier d’une perfusion cellulaire [if they were given] un produit CAR standard qui avait un délai de fabrication de 6 à 8 semaines », a déclaré Sperling.

Les enquêteurs ont signalé des réponses précoces, avec un délai médian de première réponse de 0,95 mois et un délai médian de meilleure réponse de 2,76 mois. A 3 mois, les patients ayant reçu le 20 × 10⁶ a présenté une réponse de 80 % (n = 4/5) et à 6 mois, la réponse était de 100 % (n = 3/3). A 3 mois, les patients ayant reçu le 10 × 10⁶ dose a eu une réponse de 54 % (n = 7/13) et à 6 mois, une réponse de 71 % (n = 5/7). Des réponses complètes et des réponses complètes rigoureuses ont été observées jusqu’à 18 mois après la perfusion.

Le profil d’innocuité du PHE855 est similaire à celui observé dans d’autres études CAR T-cell. Le syndrome de libération des cytokines (SRC) était courant et a été observé chez tous les patients sauf 2, mais la plupart des cas étaient limités au grade 1 ou au grade 2. Le délai d’apparition du SRC était de 8 jours. Les interventions administrées pour atténuer le SRC, telles que le tocilizumab (Actemra), les corticostéroïdes et l’anakinra (Kineret), étaient courantes.

Une neurotoxicité de tout grade a été observée chez seulement 20 % des patients, la plupart des cas étant de grade 1 ou 2. Tous sont survenus en même temps que le SRC et se sont résolus avec le traitement. Aucun cas de neurotoxicité retardée ou de caractéristiques de type parkinsonien n’a été observé.

Les autres événements indésirables étaient similaires à ceux observés dans d’autres études sur les cellules CAR T ; les toxicités hématologiques les plus courantes étaient des élévations des taux d’aspartate aminotransférase, d’alanine transaminase et d’amylase.

Des toxicités dose-limitantes ont été observées à tous les niveaux de dose et chez 33 % des patients ayant reçu la dose la plus élevée de 20 × 10⁶. À cette posologie, une neutropénie (grade 4), une diminution de la fraction d’éjection (grade 3), une fibrillation auriculaire (grade 3) et une neurotoxicité (grade 3) ont été observées. Les enquêteurs ont rapporté que 13 patients sont décédés des suites d’une maladie évolutive, 1 patient est décédé des suites d’un choc hémorragique déterminé comme n’étant pas lié au PHE855 et 1 patient est décédé des suites d’une infection pulmonaire attribuée au médicament à l’étude.

« Une étude de phase 2 du PHE855 est actuellement en cours chez des patients atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire et l’évaluation dans les premières lignes de traitement est sur le point de commencer », a conclu Sperling.

_RÉFÉRENCE:

_{Sperling AS, Derman BA, Nikiforow S, et al. Mise à jour des résultats de l’étude de phase I de PHE885, une thérapie cellulaire CAR-T dirigée par BCMA fabriquée par T-Charge, pour les patients (pts) atteints de myélome multiple r/r (RRMM). J Clin Oncol. 2023;41(supplément 16):8004. doi : 10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.8004}