Le médicament le plus prometteur contre la maladie d’Alzheimer rétrécit le cerveau des patients | Science

Le médicament le plus prometteur contre Alzheimer de ces dernières décennies réduit la taille du cerveau des patients sans savoir pourquoi ni quels effets cela peut avoir à long terme. Le médicament, appelé lecanemab, réduit de 27 % les troubles cognitifs associés à cette maladie chez les patients qui en sont aux premiers stades de la maladie. Mais le médicament, encore expérimental, produit également des effets secondaires inquiétants tels que des saignements mineurs, et pourrait avoir été lié au décès de deux personnes. Une nouvelle étude a analysé un autre effet secondaire de ce médicament et d’autres similaires : la réduction accélérée du volume cérébral chez les patients qui en prennent. Selon l’analyse, les personnes qui reçoivent du lecanemab connaissent une réduction de la taille de leur cerveau de 28 % supérieure à celles qui prennent un placebo. Un autre médicament expérimental similaire, le donanemab, produit également des effets similaires.

En 1901, une femme souffrant de paranoïa, d’insomnie, de sautes d’humeur soudaines et de perte de mémoire a été examinée par le neurologue allemand Alois Alzheimer. Il s’appelait Auguste Deter. Les notes du médecin allemand sur ses dialogues avec elle décrivent les ravages de cette maladie : « Elle s’assied sur le lit avec une expression impuissante. Comment tu t’apelles? auguste. Le nom? auguste. Comment s’appelle votre mari ? auguste. […] Tu es mariée? Oui, avec Auguste ». Le médecin ne pouvait pas faire grand-chose pour son patient, décédé cinq ans plus tard. Alzheimer a analysé le cerveau de la femme et a décrit les lésions caractéristiques de la maladie.

Plus d’un siècle plus tard, la maladie d’Alzheimer touche plus de 30 millions de personnes dans le monde et il n’existe toujours pas de remède. L’attente pour le lecanemab est énorme car il pourrait être le premier médicament qui arrête la détérioration mentale associée à cette maladie. Mais ses effets sont si timides que de nombreux experts estiment qu’ils sont imperceptibles pour les patients, leurs soignants et leurs familles.

Bien que la cause de la maladie soit inconnue, on sait qu’elle tue les neurones et que le cerveau des patients se rétrécit progressivement. C’est pourquoi il est si surprenant qu’un médicament qui, en théorie, arrête la maladie produise encore plus de déclin dans le cerveau que la maladie elle-même.

Le neurologue de l’Université de Melbourne (Australie) Scott Ayton est l’auteur principal de la nouvelle étude, publiée dans la revue spécialisée Neurologie. L’analyse passe en revue les résultats de 31 essais cliniques de médicaments visant à éliminer la protéine bêta-amyloïde, l’un des marqueurs de la maladie. “Nos résultats sont inquiétants”, résume Ayton. “Nous ne savons pas quelles conséquences la réduction observée du volume cérébral peut avoir, nous appelons donc à davantage d’études”, prévient-il. “Les sociétés pharmaceutiques qui ont financé ces essais cliniques disposent d’une mine de données qui peuvent éclairer ce problème d’atrophie cérébrale, mais ces données ont à peine été analysées et les sociétés ne les ont pas publiées”, détaille-t-il. Ayton était conseiller d’Eisai, la société japonaise qui a développé le lecanemab avec l’américain Biogen. Il dit avoir alerté l’entreprise de ces résultats et demandé des données détaillées sur le volume cérébral, mais ils ne les lui ont pas fournies.

Lecanemab est en cours d’approbation aux États-Unis et en Europe, ce qui pourrait arriver cette année. Les données disponibles sont basées sur un essai clinique avec plus de 1 700 patients atteints d’une maladie bénigne dans 14 pays, dont l’Espagne, qui ont été suivis pendant 18 mois. Mais plusieurs experts consultés par ce journal préviennent que des données de suivi de trois ou quatre ans seront probablement nécessaires pour préciser si les bénéfices observés perdurent ou stagnent. Il faudrait aussi résoudre toutes les inconnues que soulève le nouveau médicament.

Il y a deux ans, la United States Drug Agency (FDA) approuvait un autre médicament contre la maladie d’Alzheimer, l’aducanumab, alors qu’il n’avait pas montré d’efficacité. Trois experts du comité d’examen officiel ont démissionné en signe de protestation. L’aducanumab a été un fiasco médical et économique pour Biogen, la société qui l’a développé et qui promeut désormais également le lecanemab avec la société japonaise Eisai.

Un porte-parole d’Eisai a expliqué à ce journal qu’ils poursuivaient le processus d’approbation et suggère que les effets observés pourraient être dus à la disparition de la protéine amyloïde du cerveau. Le pharmaceutique ne répond pas s’il publiera les données complètes sur son médicament afin que des scientifiques et des médecins indépendants puissent l’analyser.

Dans un éditorial accompagnant l’article d’Ayton, les neurologues Frederik Barkhof et David Knopman – l’un des experts qui ont démissionné suite au scandale de l’aducanumab – soulignent “l’incertitude” sur les effets de la perte “énigmatique” du volume cérébral. Il est possible, disent-ils, que cela n’ait pas d’impact sur la santé des patients, bien qu’ils excluent que ce soit uniquement dû à la disparition des plaques de protéines amyloïdes.

Les travaux d’Ayton ont également révélé que les ventricules cérébraux des patients gonflent et que cela est lié à des marques d’inflammation dans le cerveau. “Il est inquiétant qu’un marqueur de la santé cérébrale tel que le volume cérébral et ventriculaire puisse aller dans la direction opposée” de ce à quoi on pourrait s’attendre avec une intervention thérapeutique, écrivent les neurologues. La seule façon de le savoir avec certitude, soulignent-ils, est de continuer à observer les patients qui ont pris ces médicaments.

Les neurologues commencent à se diviser entre ceux qui voient un signal d’alarme clair et ceux qui pensent que la réduction du cerveau peut être un signe insignifiant pour la santé des patients. Aujourd’hui, il est impossible de savoir qui a raison.

Raquel Sánchez del Valle, coordinatrice du comportement et de la démence à la Société espagnole de neurologie, estime que ces observations “ne devraient pas du tout arrêter l’approbation” du lecanemab, car elles ne remettent pas en cause la “sécurité” du médicament. Le neurologue souligne que la réduction du volume cérébral peut être un marqueur de l’efficacité du médicament. Un rétrécissement cérébral similaire, explique-t-il, se produit avec des médicaments contre la sclérose en plaques qui se sont avérés efficaces.

Sánchez del Valle, neurologue à l’hôpital Clínico de Barcelona, ​​​​a participé à des essais cliniques sur le lecanemab, mais explique qu’elle ne peut pas dire si l’un de ses patients a subi une réduction de la taille du cerveau car elle n’y a pas accès à ces données. “Ils appartiennent aux sociétés pharmaceutiques” qui financent les essais, chose courante dans les essais cliniques, détaille-t-il. C’est le même problème qu’Ayton a rencontré en Australie.

David Pérez, chef du service de neurologie de l’hôpital 12 de Octubre à Madrid, explique que “la perte de volume cérébral avec ce type de médicaments est connue depuis longtemps, mais à de nombreuses reprises, elle a été sur la pointe des pieds car ils n’ont pas montré d’efficacité et ont été abandonné. Il est logique de penser que l’atrophie cérébrale observée est due à la perte de neurones. On peut affirmer que cela est dû à l’élimination de la protéine amyloïde pathologique, mais cela est pour le moins discutable. Le plus important est de déterminer si après cinq ou six ans de traitement au lecanemab ses effets positifs se poursuivent, ce qui signifierait déjà un effet thérapeutique remarquable, ou s’ils stagnent, comme cela s’est produit avec les médicaments précédents ». À son avis, “l’approbation complète de ce médicament serait prématurée”.

Miguel Medina, directeur scientifique adjoint du Centre de recherche biomédicale en réseau sur les maladies neurodégénératives, estime qu'”assurer que la perte de volume cérébral est due à l’élimination des plaques amyloïdes et qu’elle ne cause pas de dommages est de la pure spéculation”. L’expert estime que l’affaire est “suffisamment importante pour être prise au sérieux et surveillée”. Cependant, ce biologiste moléculaire ne croit pas que cela affectera l’approbation imminente de ce médicament aux États-Unis, prévue en juillet.

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