Une étude de Bochum décrit un domaine spécifique aux mammifères de la protéine prion et propose de nouvelles approches pour la recherche sur les maladies neurodégénératives.
Au début, ils provoquent des déficits de mémoire et des difficultés à marcher, puis ils inhibent les capacités motrices élémentaires et détruisent les fonctions cérébrales de base : les maladies à prions sont des maladies neurodégénératives évolutives et invariablement mortelles. Ils sont causés par des protéines prions mal repliées. Les mécanismes à l’origine de leur développement sont encore mal compris. Des chercheurs de l’Université de la Ruhr à Bochum, en Allemagne, ont découvert une nouvelle région dans les protéines prions et ont ainsi identifié un nouveau domaine potentiel de recherche sur les maladies neurodégénératives. Ce domaine est spécifique aux protéines prions des mammifères et influence l’agrégation de la protéine. Les neuroscientifiques ont publié les résultats de leurs recherches le 22 avril 2024 dans le Journal of Biological Chemistry.
Des protéines prions mal repliées perturbent la fonction des neurones du cerveau
Les maladies à prions sont très rares. Environ deux personnes sur un million sont concernées. L’un des exemples les plus connus est la maladie de Creutzfeldt-Jakob, qui a pris une importance particulière lors de la crise de l’ESB dans les années 1990. À mesure que la maladie progresse, le cerveau prend une structure perforée semblable à une éponge et présente des dépôts de protéines.
“La maladie est déclenchée par le mauvais repliement de la protéine prion cellulaire, en abrégé PrP, dans le cerveau”, explique le professeur Jörg Tatzelt de l’Institut de biochimie et de pathobiochimie de l’université de la Ruhr à Bochum, qui a dirigé l’étude. “Les protéines pathologiques s’accumulent dans le cerveau et forment des dépôts agrégés, appelés plaques. Cela altère progressivement le fonctionnement des neurones.”
Jusqu’à présent, les maladies à prions n’ont été confirmées que chez les mammifères. Cependant, les protéines prions se trouvent également dans le cerveau des grenouilles et des reptiles. Alors pourquoi ne souffrent-ils apparemment pas de maladies dégénératives ?
Le cerveau des grenouilles et des reptiles s’est développé beaucoup plus tôt dans l’histoire de l’évolution que celui des mammifères. Notre hypothèse était que les propriétés biophysiques et biochimiques des protéines prions ont changé au cours de l’évolution et que le mauvais repliement toxique ne se produit que chez les mammifères.
Dr Janine Kamps, premier auteur
Indications d’une nouvelle fonction de la protéine prion chez les mammifères
Pour tester leur hypothèse, les chercheurs ont analysé le repliement de protéines prions purifiées provenant de grenouilles et de souris par microscopie à fluorescence. Après leurs études, ils ont comparé les résultats. “Nous avons pu identifier une région protéique qui n’existe que dans la PrP des souris, c’est-à-dire dans la PrP des mammifères, et qui influence le repliement et l’agrégation des protéines”, explique Tatzelt, chercheur principal au département de recherche de Neurosciences à l’Université de la Ruhr à Bochum. “La structure des prions montre généralement deux sous-domaines dans leur formation – un structuré et un intrinsèquement désordonné”, ajoute Kamps. Il est intéressant de noter que la région désordonnée, appelée domaine N-terminal de la protéine prion, s’est développée différemment chez les mammifères et chez les amphibiens. Ceci suggère une nouvelle fonction pour la PrP des mammifères que la protéine des amphibiens n’a pas encore.
Les résultats contribuent à une meilleure compréhension des mécanismes de repliement des protéines et pourraient aider à développer des approches thérapeutiques pour les maladies à prions à long terme. Le prochain projet de recherche des neuroscientifiques s’appuiera directement sur les découvertes réalisées. Tatzelt : “Nous allons maintenant étudier dans quelle mesure le domaine spécifique aux mammifères est associé à la capacité de la PrP à déclencher des maladies neurodégénératives.”
Financement
La publication a été financée par la Fondation allemande pour la recherche : Stratégie d’excellence de l’Allemagne – EXC 2033 – 390677874 – RESOLV et TA 167/6-3.
Source:
Référence du journal :
Kamps, J., et autres. (2024). La séparation en phase liquide-liquide de la protéine prion est régulée par le domaine octarepeat indépendamment des histidines et du cuivre. Journal de chimie biologique. est ce que je.org/10.1016/j.jbc.2024.107310.
2024-05-23 18:08:00
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