Le cadre d’apprentissage en profondeur DeepAIR pourrait améliorer la compréhension de l’immunité adaptative

Dans une étude récente publiée dans Avancées scientifiquesles chercheurs ont présenté un cadre d’apprentissage en profondeur, appelé DeepAIR, pour prédire avec précision la liaison récepteur immunitaire adaptatif (AIR)-antigène en intégrant à la fois les caractéristiques de séquence et de structure des AIR.

L’un des processus les plus essentiels de l’immunité adaptative est l’amarrage structurel entre les AIR, tels que les récepteurs des cellules T (TCR) et les récepteurs des cellules B (BCR), et leurs antigènes correspondants. Les approches actuelles pour prédire l’interaction AIR-antigène, cependant, se concentrent fortement sur les propriétés AIR dérivées de la séquence, laissant de côté les caractéristiques structurelles qui sont essentielles pour l’affinité de liaison.

À propos de l’étude

Dans la présente étude, les chercheurs ont présenté un cadre d’apprentissage en profondeur, appelé DeepAIR, pour l’analyse des récepteurs immunitaires adaptatifs à structure renforcée.

DeepAIR est un cadre d’apprentissage en profondeur qui combine des données structurelles tridimensionnelles pour la prédiction de la liaison AIR-antigène et la classification du répertoire immunitaire. Les données structurelles AIR prédites par AlphaFold2 ont été utilisées, en se concentrant sur la boucle de la région déterminant la complémentarité (CDR3) de l’AIR, l’utilisation, la structure et la séquence du gène V(D)J. Les étapes du traitement des données étaient l’extraction de caractéristiques multicanaux, la fusion de caractéristiques multimodales et la prédiction spécifique à la tâche.

Un module de fusion avec un mécanisme basé sur le déclenchement pour extraire des caractéristiques importantes des données codées a été intégré à un mécanisme de fusion tenseur. Pour caractériser objectivement l’apport des données de structure, deux variantes de DeepAIR, à savoir DeepAIR-stru et DeepAIR-seq, ont été créées. DeepAIR-stru n’a utilisé que des données structurelles, tandis que DeepAIR-seq a appris des données de séquence et d’utilisation du gène V(D)J. AlphaFold2 a été utilisé pour prédire la structure AIR sans ligand et construire le modèle.

Des structures TCR et BCR (anticorps) validées expérimentalement ont été obtenues à partir de la base de données Protein Data Bank (PDB). La structure AIR a été prédite à l’aide des séquences d’acides aminés des chaînes bêta et lourdes pleine longueur.

Les valeurs de l’écart quadratique moyen (RMSD) pour les structures AIR prédites et validées expérimentalement ont été utilisées pour déterminer la précision de la prédiction. L’équipe a utilisé le nombre de molécules de TCR uniques capturées par le complexe peptide-major d’histocompatibilité (p-MHC, antigène) comme proxy observé de l’affinité de liaison AIR-antigène.

Les données de TCR à cellule unique capturées par pMHC ont été obtenues à partir du site Web de 10x Genomics et organisées à l’aide du flux de travail de normalisation spécifique au contexte intégratif (ICON). Les performances de DeepAIR ont été comparées à celles de DeepAIR-stru, DeepAIR-seq et DeepTCR, en examinant si l’affinité de liaison prédite était suffisamment précise pour déterminer la liaison spécifique entre le TCR et le pMHC.

Les chercheurs ont également évalué les performances de DeepAIR pour prédire la réactivité de liaison des TCR et la réactivité de liaison des BCR à un antigène ou un épitope spécifique.

La fonctionnalité DeepAIR comprenait la prédiction de la liaison AIR-antigène et la classification du répertoire immunitaire. Pour chaque pMHC, ses TCR dans l’ensemble de données ont été divisés en ensembles de données de formation (70%), de validation (20%) et de test (10%).

Une analyse de corrélation de Pearson a été effectuée entre les scores pLDDT (predicted Local Distance Difference Test) des valeurs RMSD et AlphaFold2, en comparant les structures TCR CDR3 prédites avec leurs homologues réels obtenus à partir de la base de données des récepteurs de cellules T structurelles (STCRDab).

Les BCR avec des antigènes validés expérimentalement ont été obtenus à partir de l’Immune Epitope Base de données (IEDB) et des anticorps avec des épitopes de liaison validés expérimentalement de la base de données des anticorps anti-coronavirus (CoV-AbDab).

Résultats

DeepAIR a démontré des performances de prédiction exceptionnelles en prédisant l’affinité de liaison des récepteurs des lymphocytes T et la réactivité de liaison du TCR et du BCR. DeepAIR a atteint une corrélation de Pearson de 0,8 pour prédire l’affinité de liaison des récepteurs des lymphocytes T et une aire médiane sous la courbe caractéristique de fonctionnement du récepteur (AUC) de 0,94 et 0,90 pour prédire la réactivité de liaison du BCR et du TCR, respectivement.

Pendant ce temps, en utilisant les répertoires TCR et BCR, DeepAIR a correctement identifié chaque patient atteint de carcinome nasopharyngé et de maladie intestinale inflammatoire dans les données de test.

Dans six ensembles de données contenant à la fois des TCR et des BCR (anticorps), DeepAIR a obtenu des performances de prédiction supérieures en termes de courbe AUC dans les trois tâches d’analyse de l’antigène AIR par rapport à SOTA de la classification du répertoire immunitaire, y compris soNNia, DeepTCR et TCRAI.

Les performances du modèle ont été considérablement améliorées en incorporant des données structurelles de la région CDR3 dans le modèle DeepAIR et ont également été affectées par la similarité de séquence entre les données d’entraînement et de test.

La précision de prédiction médiane pour AIR CDR3 utilisant la séquence complète était comparable à la précision médiane obtenue par AlphaFold2 dans la 14e évaluation critique de la prédiction de la structure des protéines (CASP14).

DeepAIR a prédit avec précision les structures du TCR, révélant que la stabilisation de la structure α-β appariée est cruciale pour l’affinité de liaison entre le TCR et l’antigène. DeepAIR a prédit avec précision l’affinité de liaison AIR-antigène et identifié les résidus importants qui ont directement contribué à la liaison des AIR aux antigènes. Le pLDDT reflétait la précision de prédiction de la structure TCR-CDR3.

DeepAIR est un modèle interprétable qui montre des résidus importants dans les chaînes alpha et bêta qui sont vitaux pour la liaison AIR-antigène en utilisant des poids d’attention. Le modèle a également permis l’examen de la stabilisation du complexe AIR-antigène en mettant en évidence des résidus structurellement et fonctionnellement importants dans les chaînes alpha et bêta.

La précision de prédiction médiane pour les régions AIR CDR3 en utilisant la séquence complète était comparable à celle obtenue en utilisant AlphaFold2 dans les 14^ème Évaluation critique de la prédiction de la structure des protéines (CASP14), indiquant que les structures prédites par AlphaFold-2 étaient fiables pour une utilisation. Les affinités AIR-antigène prédites par DeepAIR étaient les plus proches des observations expérimentales.

Dans l’ensemble, les résultats de l’étude ont montré que DeepAIR améliore la prédiction de l’immunité adaptative en intégrant des données de séquence et de structure pour l’analyse de la liaison AIR-antigène. Il surpasse les prédicteurs SOTA et fournit un modèle interprétable pour identifier les résidus importants dans les chaînes alpha et bêta.

DeepAIR identifie les résidus de contact entre la bêta et l’antigène, ainsi que les résidus critiques sur la chaîne α qui stabilisent la structure AIR. Cette approche permet une meilleure compréhension de la stabilisation du complexe AIR-antigène et améliore la conception d’immunothérapie personnalisée.