Le blocage de FNDC5, le précurseur de l’irisine, une hormone de l’exercice, protège les souris de la cachexie induite par le cancer

L’atrophie musculaire sévère et la faiblesse couramment associées à la croissance du cancer (c’est-à-dire la cachexie) peuvent être évitées simplement en étant privés de FNDC5, le précurseur de l’irisine, une hormone de l’exercice, ont découvert des chercheurs de l’Indiana University School of Medicine.

Lorsque des patients atteints du cancer développent une cachexie, leur corps dépérit. La cachexie est marquée par une fatigue extrême, perte de poids, l’anémie et l’inflammation, entre autres symptômes mortels. L’une des caractéristiques de cette maladie potentiellement mortelle est la transformation des cellules graisseuses blanches stockant les calories en cellules brunes brûlant les graisses et produisant de la chaleur. Parce que l’irisine, une hormone qui inonde le corps pendant une activité physique vigoureuse, est connue pour brunir les tissus adipeux blancs, les chercheurs se sont demandé si la suppression de l’irisine améliorerait les effets dévastateurs de la cachexie chez les souris porteuses de tumeurs.

Fabrizio Pin, professeur adjoint d’anatomie, de biologie cellulaire et de physiologie à école de médecineont présenté les résultats aujourd’hui lors de la réunion annuelle de l’American Society of Bone and Mineral Research à Austin, Texas, États-Unis.

L’étude impliquait des souris chez lesquelles le gène codant pour la protéine FNDC5 (protéine 5 contenant le domaine de la fibronectine de type III) avait été perturbé ou “assommé”. Parce que FNDC5 est un précurseur de l’irisine, qui est libérée de Cellules musculaires pendant l’exercice, ces souris “knockout” génétiquement modifiées étaient incapables de produire l’hormone brûlant les calories.

Les souris ont été implantées avec des cellules provoquant le carcinome pulmonaire de Lewis ou le cancer colorectal métastatique MC38. Les souris mâles knock-out ont développé les deux types de tumeurs, mais contrairement à souris normales, pas de cachexie cancéreuse. Ils ont maintenu un poids corporel et une masse musculaire squelettique normaux contrairement aux souris témoins portant la même masse tumorale. L’absence de FNDC5/irisine a protégé les souris mâles knock-out contre faiblesse musculaire; ils ont maintenu une activité locomotrice totale normale par rapport aux souris témoins. En revanche, les souris femelles knock-out n’ont montré aucun effet protecteur significatif de leur manque d’irisine.

Les chercheurs ont observé des niveaux élevés de UCP1, un gène induisant le brunissement, dans le tissu adipeux des souris normales porteuses de tumeurs par rapport aux souris non porteuses de tumeurs. En revanche, les souris dépourvues de FNDC5 ne présentent aucune élévation du tissu adipeux, comparable aux souris saines.

Ils ont également examiné des souris knock-out pour trouver des preuves que leurs tumeurs avaient activé ou élevé des voies pro-atrophiques dans leur muscle squelettique, telles que la phosphorylation de STAT3 et l’expression d’Atrogin1 et de Murf1, tous des régulateurs importants du catabolisme des protéines. En outre, des signes d’altération métabolique tels que des niveaux accrus de pyruvate déshydrogénase kinase 4 et d’activité succinate déshydrogénase ont été examinés. Étonnamment, ces régulateurs étaient inchangés chez les souris knock-out et similaires à ceux des souris dépourvues de tumeurs.

Même si ces animaux étaient protégés des effets de flétrissement musculaire des tumeurs, ils n’ont montré que peu ou pas de protection contre la perte osseuse induite par la tumeur, suggérant un effet ciblé sur le muscle. Ces observations suggèrent que FNDC5/irisine a des effets dépendants du sexe sur le muscle, où la suppression protège les hommes de la cachexie cancéreuse mais pas les femmes.

Fourni par l’American Society for Bone and Mineral Research