L’agrégation amyloïde-bêta d’Alzheimer fait « frire comme un œuf » | Le composé pour abaisser la température cellulaire tient ses promesses pour la maladie d’Alzheimer

L’agglutination toxique de la bêta-amyloïde, l’une des deux protéines clés impliquées dans La maladie d’Alzheimerfait que les cellules humaines vivantes génèrent de la chaleur, ce qui peut entraîner la formation de plus d’amas, selon une étude.

“Surchauffer une cellule, c’est comme faire frire un œuf – à mesure qu’il chauffe, les protéines commencent à s’agglutiner et à devenir non fonctionnelles”, a déclaré Gabriele Kaminski Schierle, PhD, chercheur principal de l’étude et professeur à l’Université de Cambridge au Royaume-Uni. un communiqué de presse.

Les chercheurs ont utilisé des capteurs sensibles capables de détecter les changements de température à l’intérieur des cellules. Cet outil peut aider à diagnostiquer la maladie d’Alzheimer ou être utilisé comme méthode pour sélectionner des candidats thérapeutiques, ont noté les chercheurs, après avoir testé une petite molécule capable de bloquer l’agglutination de la bêta-amyloïde et d’abaisser la température cellulaire.

L’étude, “L’agrégation intracellulaire d’Aβ42 conduit à la thermogenèse cellulaire», a été publié dans le Journal de l’American Chemical Society.

De nombreuses maladies neurodégénératives sont caractérisées par un mauvais repliement et une agglutination ou agrégation des protéines, le vieillissement étant un facteur de risque majeur.

Dans la maladie d’Alzheimer, les protéines bêta-amyloïde et tau forment des agrégats, appelés plaques et enchevêtrements, qui provoquent la mort des cellules cérébrales, entraînant une perte de mémoire et d’autres troubles associés. les symptômes.

Cependant, on ne sait toujours pas quels changements biochimiques se produisent à l’intérieur d’une cellule qui conduisent à des plaques amyloïdes-bêta, également appelées fibrilles.

Des études récentes suggèrent que des zones énergivores dans les cellules, appelées points chauds, se produisent à mesure que la cellule vieillit ou pendant le stress cellulaire. La thermogenèse intracellulaire est le processus et l’analyse de la génération de chaleur dans les cellules, mais les expériences visant à comprendre ce processus n’ont pas été appliquées à la maladie d’Alzheimer.

Étant donné que la formation de fibrilles amyloïdes-bêta est connue pour libérer de l’énergie sous forme de chaleur (exothermique), il a été suggéré que cette chaleur favorise une agrégation supplémentaire des protéines qui se propage finalement aux cellules saines adjacentes, provoquant la maladie.

“Lorsque les fibrilles commencent à s’allonger, elles libèrent de l’énergie sous forme de chaleur”, a déclaré Kaminski Schierle. “L’agrégation amyloïde-bêta nécessite beaucoup d’énergie pour démarrer, mais une fois que le processus d’agrégation commence, il s’accélère et libère plus de chaleur, permettant à plus d’agrégats de se former.”

Chyi Wei Chung, premier auteur de l’étude et candidat au doctorat sous la direction de Kaminski Schierle, a ajouté : « Une fois que les agrégats se sont formés, ils peuvent sortir de la cellule et être absorbés par les cellules voisines, infectant l’amyloïde-bêta sain dans ces cellules. .”

Kaminski Schierle et ses collègues ont utilisé de minuscules capteurs de température appelés thermomètres polymères fluorescents pour explorer le lien entre la température et l’agrégation des protéines dans les cellules vivantes.

Dans la première série d’expériences, l’équipe a exposé une lignée cellulaire humaine à l’amyloïde bêta pour déclencher le processus d’agrégation. En tant que témoins, les cellules ont également été traitées avec du FCCP, un produit chimique connu pour induire de la chaleur, ainsi que du MJ040X, un potentiel thérapeutique contre la maladie d’Alzheimer conçu pour bloquer l’agrégation en se liant à l’amyloïde bêta.

L’équipe a découvert que l’ajout d’amyloïde-bêta augmentait la température dans les cellules de 2,8 C (ou 5 F). Dans le même temps, l’analyse par imagerie a confirmé la formation de structures fibrillaires dispersées dans la cellule.

En revanche, avec l’ajout de MJ040X, qui réduit l’agrégation amyloïde-bêta, les températures sont revenues à celles du témoin non traité. D’autres tests ont montré que MJ040X supprime la génération de chaleur causée par la croissance des fibrilles plutôt que par l’événement d’agrégation initial.

“Personne n’a montré ce lien entre la température et l’agrégation dans les cellules vivantes auparavant”, a déclaré Chung.

Parce que la chaleur peut également provenir de mitochondries altérées – qui fournissent de l’énergie aux cellules – l’équipe a conçu des expériences pour découpler les processus mitochondriaux de l’agrégation des protéines.

Les résultats ont montré que l’agrégation amyloïde-bêta provoquait une perte significative d’ATP, la molécule porteuse d’énergie produite par les mitochondries, indiquant une altération fonctionnelle. L’ajout de MJ040X a atténué cette perte. L’ATP a également été perdu avec l’ajout de FCCP, mais pas avec le MJ040X seul.

“En combinant cela avec des mesures de thermométrie intracellulaire, nous concluons que le principal effet de chauffage observé dans les cellules avec ajout [amyloid-beta] découle des effets exothermiques de l’allongement de l’amyloïde plutôt que des dommages mitochondriaux, ce dernier étant présent mais n’affectant pas la thermogenèse dans notre cas », ont écrit les chercheurs.

lecture recommandée

“La thermogenèse a été associée au stress cellulaire, ce qui peut favoriser une agrégation supplémentaire”, a déclaré Chung. “Nous pensons que lorsqu’il y a un déséquilibre dans les cellules, comme lorsque la concentration en amyloïde bêta est légèrement trop élevée et qu’elle commence à s’accumuler, les températures cellulaires augmentent.”

La modélisation informatique pour compléter les expériences de laboratoire a suggéré que la dissipation de chaleur est supprimée par l’expansion de la structure fibrillaire amyloïde-bêta.

“Nous validons en outre que la thermométrie intracellulaire peut être utilisée comme un outil pour étudier [amyloid-beta] l’agrégation et l’efficacité d’un petit médicament composé anti-agrégation dans un modèle de cellules vivantes, soulignant ainsi le potentiel du MJ040 en tant que médicament thérapeutique dans [Alzheimer’s disease]”, ont écrit les chercheurs.