Les lymphocytes T ne sont pas capables de créer leur énergie cellulaire, appelée adénosine triphosphate ou ATP, lorsqu’ils se trouvent à l’intérieur d’une tumeur solide. Aujourd’hui, des chercheurs dirigés par l’UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center ont peut-être découvert le coupable de la perte d’énergie des cellules T. Les nouvelles découvertes pourraient être utilisées pour rendre plusieurs types de thérapies à base de lymphocytes T plus efficaces pour les patients.
Leurs conclusions sont publiées dans Métabolisme cellulaire dans un article intitulé «L’acétyl-CoA carboxylase obstrue l’utilisation des lipides des lymphocytes T CD8+ dans le microenvironnement tumoral.»
L’équipe de recherche était dirigée par Jessica Thaxton, Ph.D., MsCRprofesseur agrégé de biologie cellulaire et de physiologie et co-responsable du Programme de biologie des cellules cancéreuses au Centre complet de lutte contre le cancer UNC Lineberger. Grâce à leur expertise en matière d’immunité et de métabolisme tumoral, le Thaxton Lab, dirigé par Katie Hurst, MPH, et Ellie Hunt, étudiante diplômée de quatrième année, a découvert qu’une enzyme métabolique appelée Acétyl-CoA Carboxylase (ACC) amène les cellules T à stocker les graisses plutôt que de stocker les graisses. brûler les graisses pour obtenir de l’énergie.
“Notre découverte comble une lacune de longue date dans les connaissances concernant les raisons pour lesquelles les cellules T des tumeurs solides ne génèrent pas d’énergie de manière appropriée”, a déclaré Thaxton. « Nous avons inhibé l’expression de l’ACC dans des modèles de cancer chez la souris et nous avons observé que les cellules T étaient capables de bien mieux persister dans les tumeurs solides. »
“Le microenvironnement de la tumeur solide (TME) imprime un état métabolique compromis dans les cellules T infiltrant la tumeur (TIL), caractérisé par l’incapacité de maintenir une synthèse énergétique efficace pour la fonction antitumorale et la survie”, ont écrit les chercheurs. « Les lymphocytes T du TME doivent cataboliser les lipides via l’oxydation des acides gras mitochondriaux (FAO) pour fournir de l’énergie en cas de stress nutritionnel, et il est établi que les lymphocytes T enrichis en FAO sont aptes à lutter contre le cancer. Cependant, les TIL endogènes et les produits de thérapie cellulaire non modifiés ne parviennent pas à maintenir la bioénergétique des tumeurs. Nous révélons que le TME solide impose une activité perpétuelle d’acétyl-coenzyme A (CoA) carboxylase (ACC), invoquant la biogenèse lipidique et le stockage dans des TIL qui s’opposent à la FAO.
“L’acétyl-CoA carboxylase peut déterminer l’équilibre entre le stockage des lipides et leur décomposition et leur introduction dans le cycle de l’acide citrique pour obtenir de l’énergie”, a déclaré Thaxton. « Si l’ACC est activé, les cellules stockent généralement des lipides. Si l’ACC est désactivé, les cellules ont tendance à utiliser les lipides de leurs mitochondries pour fabriquer de l’ATP.
Grâce à l’expertise de Hunt en matière d’imagerie confocale, l’équipe de recherche a pu observer des réserves de lipides dans les cellules T isolées de plusieurs types de cancers. L’observation, ainsi que d’autres expériences, ont confirmé l’hypothèse de l’équipe selon laquelle les cellules T stockaient les lipides au lieu de les décomposer.
L’équipe de Thaxton a ensuite utilisé la suppression du gène médiée par CRISPR Cas9 pour voir ce qui se passerait si elle « supprimait » l’ACC de l’image. Il y a eu une réduction rapide de la quantité de lipides stockés dans les cellules T et l’équipe a pu visualiser la graisse se déplaçant vers les mitochondries pour être utilisée pour générer de l’énergie.
L’équipe commence maintenant à examiner des échantillons de patients pour comprendre comment les chercheurs peuvent éventuellement inverser le commutateur métabolique de l’ACC directement dans les tumeurs des patients, éliminant ainsi le besoin de retirer et de réinjecter des cellules dans le corps. Cependant, les chercheurs doivent d’abord déterminer comment cela pourrait affecter d’autres populations de cellules immunitaires du corps.
2024-03-19 03:07:12
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