La stimulation de la microglie Hoxb8 de la souris induit de l’anxiété et du toilettage dans des régions spécifiques du cerveau

L’anxiété chronique est un problème de santé mondial grave, avec une prévalence au cours de la vie de plus de 20 % chez les adultes, avec une prévalence au cours de la vie plus élevée chez les femmes (23,4 %) et les adolescents (26 %). Cependant, la compréhension génétique moléculaire de l’anxiété et de son lien avec le stress a fait peu de progrès depuis que l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien a été identifié il y a des décennies.

Il est sain de se sentir un peu anxieux. L’anxiété nous inspire, nous encourage et nous pousse à croire en nous. Mais lorsqu’ils ressentent beaucoup d’anxiété, ils deviennent paralysés cognitivement, leur cœur bat plus vite, ils transpirent et la confusion s’installe.

Les chercheurs de l’Université de l’Utah ont fait un knock-out chez la souris dans le gène Hoxb8, ce qui a entraîné une anxiété chronique et un comportement de type OCSD chez la souris. C’était surprenant car les gènes Hox garantissent généralement que tous les composants de notre corps sont au bon endroit.

Les chercheurs ont découvert que la microglie, plutôt que les neurones, provoquait une anxiété chronique. Ils ont émis l’hypothèse que la microglie contrôle également les voies neuronales impliquées dans l’anxiété et le comportement de toilettage normal. L’anxiété chronique et le sur-toilettage pathologique prennent le relais lorsque la microglie est défectueuse. Au cours du développement, le gène Hoxb8 marque notamment un type spécifique de microglie appelée microglie Hoxb8.

Sur la base du traçage de la lignée cellulaire, on pensait que le sac vitellin, qui commence à se développer au jour 7,5 de la gestation, était la seule source de microglie, qui a ensuite migré dans le cerveau en croissance vers le jour embryonnaire 9,5.

Selon une nouvelle étude, Runx1 pourrait représenter seulement 60% de la microglie mature, laissant une opportunité pour d’autres lignées de cellules microgliales. Leur laboratoire a montré qu’il existe au moins deux pools de progéniteurs pour la microglie : la microglie canonique non Hoxb8 et la microglie Hoxb8 qui naissent également dans le sac vitellin mais un jour plus tard (E8.5), puis migrent vers le foie fœtal et l’AGM (Aorte Gonad Mesonephros), où ils sont amplifiés respectivement 16 et 280 fois avant d’entrer dans le cerveau en développement, à partir de E12. même si ce n’est pas Hoxb8.

Les chercheurs cherchaient un moyen de relier la microglie Hoxb8 aux neurones/circuits neuronaux qui contrôlent l’anxiété et les comportements de toilettage. L’optogénétique, l’utilisation sélective de canaux cationiques déclenchés par la lumière pour stimuler la microglie, était une technologie prospective. Parce que les microglies ne sont pas des neurones et ne peuvent pas générer de potentiels d’action, cela peut ne pas sembler être un choix souhaitable à cette fin.

D’autre part, l’activation optogénétique de la microglie devrait dépolariser le potentiel membranaire des cellules, amenant la microglie à transmettre des messages aux neurones voisins et à les activer.

Les chercheurs ont discuté de la façon dont la stimulation optogénétique de la microglie Hoxb8 dans diverses zones du cerveau affecte le comportement. Quels effets comportementaux sont produits lorsque des microglies canoniques non Hoxb8 sont stimulées dans les mêmes régions du cerveau ? Malheureusement, ils ne sont pas en mesure de mener ces enquêtes directement en raison de l’absence d’un marqueur génétique pour la microglie canonique non Hoxb8. Ils peuvent comparer les résultats avec la stimulation optogénétique de la microglie Hoxb8 seule en stimulant optogénétiquement les deux sous-populations de microglie.

Les expériences ont été conçues pour voir s’il n’y avait pas de différences de comportement entre l’activation des deux populations de microglie et la microglie Hoxb8, indiquant que la microglie non Hoxb8 ne participe pas au toilettage ou à l’induction d’anxiété, ou si l’activation des deux populations de microglie entraînait des niveaux de toilettage et d’anxiété plus élevés que Activation de Hoxb8, indiquant que les deux populations microgliales participent à ces comportements.

L’activation optogénétique de la microglie Hoxb8 dans des zones spécifiques du cerveau a été très efficace. Chez des souris vivantes, des câbles optiques ont été utilisés pour stimuler spécifiquement la Channelrhodopsine2 (ChR2) avec une lumière laser bleue, provoquant de l’anxiété, du toilettage ou les deux selon l’endroit où les parties du cerveau étaient activées.

Le modèle a démontré que la stimulation optogénétique de la microglie Hoxb8 provoque une activité neuronale (activité de pointe) dans les neurones voisins. De plus, la stimulation optogénétique in vivo de la microglie Hoxb8 provoque une régulation positive de c-fos dans les neurones voisins.

Les résultats expérimentaux étaient inattendus, car il n’y avait aucun changement de comportement entre l’activation des deux populations de microglie et uniquement la microglie Hoxb8. Au lieu de cela, la stimulation optogénétique des deux sous-populations microgliales dans les zones cérébrales appropriées a supprimé les comportements résultant de la stimulation de la microglie Hoxb8 seule.

Ces résultats ont nécessité une refonte complète de la façon dont les deux populations de microglie interagissent pour réguler le toilettage et l’anxiété.

En conclusion, la nouvelle étude explique la présence de deux sous-populations de microglie chez la souris, fournissant une preuve directe que la stimulation optogénétique de la microglie Hoxb8 entraîne l’activation de l’activité neuronale dans les neurones voisins.

Les deux populations de microglie deviennent des cibles pharmacologiques pour le traitement de l’anxiété persistante ou OCSD. Les chercheurs continueront d’étudier les mécanismes moléculaires expliquant comment ces deux populations de microglie contrôlent le comportement de toilettage et d’anxiété régulier, ainsi que la façon dont la mauvaise gestion de ces niveaux entraîne des comportements pathologiques, une anxiété chronique et un comportement de type OCSD.

Référence de la revue :

1. Naveen Nagarajan, Mario R. Capecchi et al. La stimulation optogénétique de la microglie Hoxb8 de souris dans des régions spécifiques du cerveau induit de l’anxiété, du toilettage ou les deux. Psychiatrie moléculaire. EST CE QUE JE: 10.1038/s41380-023-02019-in