La sénescence cellulaire entraîne la régénération chez les cnidaires

Les scientifiques ont démontré que la régénération du corps entier chez les cnidaires, un groupe d’animaux qui comprend les méduses et les hydres, peut être piloté par des signaux provenant de cellules sénescentes [1]. Cela pourrait être le but originel de la sénescence cellulaire.

Pourquoi ne pouvons-nous pas faire repousser nos bras ?

Il existe de nombreux exemples de capacités de régénération étonnantes dans le règne animal, mais la grande majorité des animaux complexes, y compris les humains, en sont dépourvus. À quelques exceptions près, la régénération substantielle semble être réservée aux animaux anciens et plus simples, comme l’hydre ou un autre cnidaire et la star de cette nouvelle étude, Hydractinia symbiolongicarpus.

Selon les auteurs de l’étude, la raison pourrait être que “la grande plasticité qui permet la régénération de tout le corps peut également compromettre l’intégrité de structures complexes et augmenter le risque de malignité”. Malgré l’abîme littéral entre nous et des animaux comme l’hydractinia, l’étude de leur régénération pourrait être pertinente pour la longévité humaine si nous pouvons comprendre et exploiter certains de leurs mécanismes de régénération.

Tête à corps

L’hydractinia peut repousser une tête amputée en seulement trois jours. Cette régénération est pilotée par des cellules souches pluripotentes adultes appelées i-cellules. Ces cellules résident normalement dans les tiges d’hydractinia, prêtes pour l’action régénératrice. Une fois ces animaux décapités, ces cellules migrent vers le site de la blessure et facilitent la repousse de la tête :

Cependant, alors que l’hydractinie peut faire pousser de nouvelles têtes à partir de leur corps, leur tête n’a pas les cellules i nécessaires pour faire pousser de nouveaux corps. Pourtant, étonnamment, les têtes d’hydractinia amputées se transforment en animaux entièrement fonctionnels en raison de l’apparition de nouvelles cellules i, que les chercheurs ont surnommées “cellules i secondaires”.

Les cellules sénescentes signalent la régénération

Les chercheurs ont pu établir que ces cellules s’étaient dédifférenciées des cellules somatiques. Étant donné que la sénescence cellulaire a été liée à la régénération par des études antérieures, les chercheurs ont analysé les niveaux de transcription des gènes liés à la sénescence à plusieurs reprises au cours du processus de régénération (qui prenait généralement environ six jours).

142 des 229 homologues de gènes de sénescence humaine ont été différentiellement exprimés au moins une fois. Le signal était le plus fort le premier jour, peu de temps après l’amputation, puis s’est progressivement atténué. Cette activité liée à la sénescence semblait émerger au site de la blessure avant de se propager à d’autres parties de la tête amputée.

Étant donné que les cellules sénescentes ne disparaissent pas simplement mais ont tendance à persister dans les tissus [2], les chercheurs ont été intrigués par le pétillement des marqueurs de sénescence. Ils ont pu montrer que ces cellules sénescentes migrent vers le tissu gastro-intestinal du corps nouvellement développé puis sont expulsées, probablement par la bouche. Malheureusement, les humains ne peuvent pas simplement tousser leurs cellules sénescentes.

Pour étudier plus avant le rôle des cellules sénescentes dans l’événement de régénération, les chercheurs ont traité les têtes amputées avec du navitoclax, un sénolytique efficace. Comme le navitoclax a inhibé les marqueurs de sénescence, aucune cellule i secondaire n’est apparue et aucun événement de régénération ne s’est produit. Les animaux avec une sénescence cellulaire génétiquement ablatée ont pu repousser une tête mais pas un corps, car ils avaient des cellules i primaires mais pas de cellules i secondaires.

Enfin, les chercheurs ont développé un modèle conditionnel dans lequel la sénescence cellulaire ne pouvait être induite qu’en exposant les animaux à la lumière bleue. Après la décapitation, seuls les animaux qui ont été exposés à la lumière ont démontré une sénescence cellulaire au niveau de la zone blessée, puis l’émergence de cellules i secondaires et, enfin, une régénération complète du corps.

Mécanisme conservé

Ces résultats ont amené les chercheurs à croire que des cellules sénescentes ont émergé dans des têtes amputées pour initier une cascade de signaux qui ont déclenché la dédifférenciation des cellules somatiques en cellules i secondaires. Cela indique que la sénescence cellulaire est un mécanisme lié à la régénération hautement conservé qui a été dépouillé de ses pouvoirs impressionnants chez la plupart des animaux les plus complexes. Il a été réutilisé (comme l’évolution l’a fait à plusieurs reprises) pour faciliter la régénération à plus petite échelle : dans la cicatrisation des plaies [3]. Fait intéressant, la proximité des cellules sénescentes est connue pour stimuler la reprogrammation cellulaire avec les facteurs Yamanaka [4].

Cette étude ne montre pas immédiatement un moyen pour les humains de repousser les membres, mais elle élargit notre compréhension du phénomène fascinant de la sénescence cellulaire. Bien qu’elle joue un rôle dans le vieillissement, la sénescence a un bon côté, que nous pourrions éventuellement apprendre à utiliser à notre avantage.

Nous suggérons que la sénescence est un mécanisme ancien, ordonnant aux cellules adjacentes à un site de blessure de se préparer à un événement régénératif. Nous supposons également que d’autres conséquences de la sénescence qui ont été observées chez les mammifères, telles que la rétention et l’accumulation à long terme de cellules sénescentes, le vieillissement, l’inflammation chronique et le cancer, sont des effets secondaires qui ont évolué plus tard dans l’évolution de ces lignées, peut-être comme une conséquence de l’augmentation de la stabilité du destin cellulaire et de la complexité morphologique. Comprendre l’environnement sénescent et son rôle dans la plasticité cellulaire pourrait ouvrir la voie à de nouveaux traitements pour améliorer la régénération chez les mammifères qui se régénèrent mal.

Littérature

[1] Salinas-Saavedra, M., Krasovec, G., Horkan, HR, Baxevanis, AD et Frank, U. (2022). La reprogrammation cellulaire induite par la sénescence entraîne la régénération du corps entier des cnidaires. Rapports de cellule.

[2] Lopez-Otin, C., Blasco, MA, Partridge, L., Serrano, M. et Kroemer, G. (2013). Les signes du vieillissement. Cellule, 153(6), 1194-1217.

[3] Adams, PD (2009). Guérir et blesser : mécanismes moléculaires, fonctions et pathologies de la sénescence cellulaire. Cellule moléculaire, 36(1), 2-14.

[4] Mosteiro, L., Pantoja, C., Alcazar, N., Marion, RM, Chondronasiou, D., Rovira, M., … & Serrano, M. (2016). Les lésions tissulaires et la sénescence fournissent des signaux critiques pour la reprogrammation cellulaire in vivo. Sciences, 354(6315), aaf4445.