La recherche éclaire une stratégie thérapeutique t

Le cancer est une maladie provoquée par des mutations génétiques. Ces gènes mutés dans le cancer se répartissent en deux grandes catégories : les suppresseurs de tumeurs et les oncogènes. Des mutations dans les gènes suppresseurs de tumeurs peuvent permettre aux tumeurs de se développer sans contrôle – un cas sans frein – tandis que des mutations dans les oncogènes peuvent activer la prolifération cellulaire, poussant la pédale d’accélérateur jusqu’au sol.

Les chercheurs qui étudient les mutations dans les gènes suppresseurs de tumeurs ont consacré une attention particulière à p53, le gène suppresseur de tumeur le plus fréquemment muté dans les cancers humains. Au cours des deux dernières décennies, de nombreux efforts ont été consacrés à la conception de thérapies biologiquement ciblées qui activent spécifiquement p53.

Cependant, bien que la recherche ait montré que ces thérapies sont efficaces pour induire l’activité p53, elles ne peuvent généralement pas tuer les cellules cancéreuses. Comme observé pour d’autres thérapies biologiquement ciblées, il a été démontré que l’activation de p53 arrête la croissance tumorale pendant un certain temps, mais les cellules finissent par muter et devenir résistantes au traitement.

Nouvelle recherche par l’Université du Colorado Centre de cancérologie Les scientifiques éclairent les mécanismes à l’œuvre qui empêchent l’activation de p53 de déclencher la mort efficace des cellules cancéreuses. Ils montrent que l’inhibition de deux répresseurs distincts de p53 peut provoquer la mort des cellules cancéreuses par l’activation d’un réseau de gènes complémentaires connu sous le nom de réponse intégrée au stress.

“Lorsque vous bloquez à la fois le répresseur majeur p53, connu sous le nom de MDM2, et son répresseur mineur, connu sous le nom de PPM1D, p53 fonctionne beaucoup mieux en termes d’induction de la mort des cellules cancéreuses, et cette activité de destruction accrue nécessite la réponse au stress intégrée” explique Joaquín Espinosa, PhDprofesseur de pharmacologie à la CU School of Medicine, directeur du Institut Linda Crnic pour le syndrome de Down, et auteur principal de l’étude. “Il s’agit d’une étape importante pour rendre les thérapies biologiquement ciblées basées sur p53 plus efficaces.”

Induire la mort des cellules cancéreuses

Ce développement est une étape importante dans près de deux décennies de recherche menée par Zdenek Andrysik, PhD, professeur assistant de recherche en pharmacologie à la CU School of Medicine, et d’autres membres du laboratoire Espinosa. Leur recherche et d’autres ont cherché à comprendre le rôle de MDM2 et PPM1D, deux protéines qui répriment p53 à l’intérieur des cellules tumorales, et les mécanismes par lesquels leur inhibition conduit à la mort des cellules cancéreuses.

“Il était déjà établi que MDM2 est un répresseur majeur et que PPM1D est un répresseur mineur”, explique Espinosa. “Pendant longtemps, l’espoir était que l’inhibition du seul répresseur majeur suffirait. Beaucoup d’efforts ont été investis dans le développement de petites molécules qui bloquent le MDM2, des millions de dollars ont été dépensés, mais ces médicaments ont obtenu de mauvais résultats dans les essais cliniques.

Les chercheurs se sont alors tournés vers des répresseurs mineurs, dont PPM1D. “On en sait beaucoup moins sur PPM1D et d’autres répresseurs mineurs de p53”, dit Andrysik, “mais il est vite devenu clair que si vous inhibez à la fois MDM2 et PPM1D, p53 peut induire efficacement la mort des cellules cancéreuses. Cependant, les mécanismes sous-jacents à l’origine de cette synergie étaient inconnus ».

Comprendre les mécanismes

Espinosa et Andrysik ont ​​pu démontrer que l’inhibition de MDM2 et PPM1D active la réponse intégrée au stress, qui est une voie de signalisation qui stimule une protéine appelée ATF4. Ils ont en outre démontré que l’ATF4 s’associe à p53, travaillant ensemble pour provoquer la mort des cellules cancéreuses.

L’inhibition de MDM2 et de PPM1D, et permettant ainsi à p53 de s’associer à ATF4 pour amener les cellules cancéreuses à la mort, s’est révélée prometteuse pour plusieurs types de cancer en laboratoire, déclare Andrysik. Cette idée mécaniste a rapidement révélé des stratégies pharmacologiques supplémentaires pour induire la mort des cellules cancéreuses.

Par exemple, Andrysik et Espinosa ont réutilisé le médicament Nelfinavir, initialement approuvé comme traitement contre le VIH. “Nous savons maintenant que le nelfinavir active la réponse intégrée au stress, devenant ainsi une excellente combinaison avec les inhibiteurs de MDM2”, déclare Espinosa.

Andrysik et Espinosa poursuivent leurs recherches pour mieux comprendre les mécanismes de la réponse synergique qui se produit lorsque MDM2 et PPM1D sont inhibés et que p53 est activé. “Nos données indiquent que les cellules cancéreuses sont particulièrement vulnérables à cette double activation de p53 et à la réponse intégrée au stress, qui peut offrir une fenêtre thérapeutique en clinique, épargnant les cellules normales des effets destructeurs de p53”, déclare Andrysik.

Espinosa ajoute que “un Saint Graal de la recherche sur le cancer a été la restauration de l’activité p53 pour induire la régression tumorale. Au cours des 20, 30 dernières années, de nombreux efforts de recherche ont été consacrés à la recherche de solutions plus élégantes à la chimiothérapie ou à la radiothérapie à action large. Au fur et à mesure que nous en apprenons davantage sur les gènes et les protéines mutées dans le cancer, nous sommes plus en mesure de voir quand les freins sont défaillants et de les restaurer, ou quand la pédale d’accélérateur est au sol et de la soulever avec des inhibiteurs spécifiquement ciblés.

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