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Depuis la première administration humaine du vaccin Bacillus Calmette-Guérin en 1921, personne n’a été en mesure de suivre avec succès la voie du vaccin pour devenir le prochain vaccin approuvé pour lutter contre la tuberculose (TB). Cependant, comme le nombre de décès liés à la tuberculose reste élevé, le besoin mondial d’un autre vaccin ne cesse d’augmenter.
La tuberculose est causée par le bacille Mycobacterium tuberculosis et se transmet lorsque les personnes infectées expulsent des bactéries dans l’air (par exemple, en toussant). Selon le Organisation Mondiale de la Santé (OMS), malgré une réduction des cas de tuberculose pendant la pandémie de Covid-19, l’incidence a de nouveau augmenté avec 6,4 millions de nouveaux cas signalés dans le monde. Les chercheurs s’attendent à ce que la tuberculose revienne bientôt à sa position d’avant 2020 en tant que maladie infectieuse la plus meurtrière au monde.
À la lumière de la Journée mondiale de la tuberculose le 24 mars, le domaine espère surmonter certains obstacles majeurs au paysage du développement de médicaments. Malheureusement, le manque de financement et de ressources reste un obstacle dans le domaine de la tuberculose pour le développement de nouveaux vaccins.
Le vaccin BCG est un vaccin à virus vivant atténué. Ce vaccin est également utilisé dans les thérapies contre le cancer, étudié comme prophylactique Covid-19 et est également considéré comme un vaccin contre Alzheimer. Cependant, le vaccin est moins efficace chez ceux qui ont déjà des anticorps viraux présents dans leur sang, laissant de côté une grande partie des gens. Le vaccin n’a également qu’une efficacité de 22%. “Lorsque les enfants atteignent l’adolescence et le groupe d’âge adulte, [the BCG vaccine] n’a vraiment pas d’impact sur la maladie tuberculeuse. Ainsi, de nouvelles approches vaccinales sont nécessaires », déclare Christopher Fox, PhD, professeur agrégé de santé mondiale à l’Université de Washington, Seattle. Ceci est important car la tuberculose est principalement transmise par les adultes.
Malgré le manque d’options, les chercheurs sont prudemment optimistes quant à la possibilité d’avoir de nouveaux vaccins en préparation. Helen McShane, PhD, professeur de vaccinologie à l’Université d’Oxford, déclare : « Il y a vingt-trois ans, aucun nouveau vaccin contre la tuberculose n’était testé dans des essais cliniques. Nous avons maintenant 12 vaccins testés dans des essais cliniques à différents stades de développement. »
Nouveaux développements pour la tuberculose
Dans un récent essai clinique de phase I (NCT03722472), des chercheurs ont pu tester le premier vaccin thermostable contre la tuberculose chez des patients. Dans cet essai, les patients ont reçu une version thermostable du vaccin ou un vaccin non thermostable dans deux schémas thérapeutiques. Les résultats ont montré que les réponses anticorps des participants sont restées élevées pendant six mois après la dernière vaccination dans les deux régimes. Le vaccin ID93 est développé par l’Institut de recherche sur les maladies infectieuses (IDRI). L’essai, mené par l’IDRI en collaboration avec les National Institutes of Health (NIH), a étudié une formulation thermostable du vaccin sous-unitaire ID93 + GLA-SEDr précédemment testé. Les résultats ont montré que les réponses en anticorps des participants sont restées élevées pendant six mois après la dernière vaccination pour la version thermostable du vaccin et une formulation de vaccin non thermostable. Fox, le scientifique principal à l’origine de l’essai, affirme qu’il s’agit d’un développement important dans la recherche sur le vaccin antituberculeux, car le vaccin BCG actuel doit être réfrigéré. Il explique que ce nouveau vaccin pourrait être stocké à 37 degréss Celsius jusqu’à trois mois et peut faciliter le stockage des vaccins dans des zones plus rurales à forte prévalence de tuberculose.
Fox dit que les vaccins à sous-unités protéiques adjuvantes peuvent être une approche plus sûre que les vaccins à virus vivants atténués car il existe un risque minimisé de développer des effets secondaires. L’utilisation d’un adjuvant avec un antigène peut donner des réponses immunitaires spécifiques adaptées et puissantes, ajoute-t-il. “Il existe maintenant une poignée de vaccins candidats qui utilisent cette approche et se dirigent vers cette étape de test d’efficacité dans les essais de phase II”, déclare Fox. Les National Institutes of Health (NIH) parrainent un essai de Phase II (essai ID ?) du vaccin sous-unitaire adjuvant ID93 + GLA-SEDr en Afrique du Sud. L’institut Statens Serum, basé à Copenhague, développe également un vaccin sous-unitaire adjuvant appelé SSIH-56IC31 pour la prévention de la tuberculose.
McShane prédit que les nouveaux vaccins du pipeline pourraient également résoudre le problème de la résistance aux médicaments dans la tuberculose. «Nous nous attendons à ce que tous les [investigational] les vaccins fonctionneront aussi bien contre les souches résistantes aux médicaments que contre les souches sensibles aux médicaments ».
Le Institut de recherche médicale Bill et Melinda Gates parraine également un vaste essai de phase III de 26 000 participants étudiant le M72 (AS01E), un vaccin adjuvant protéique. Initialement, GSK étudiait le vaccin antituberculeux M72 mais a cessé de financer le développement après une étude de phase IIb réussie. Des nouvelles de cet essai de phase III pourraient être publiées dans les prochains mois, déclare le Dr Alex Schmidt, responsable du développement de vaccins à l’Institut de recherche médicale Bill et Melinda Gates (IRM). L’étude de phase IIb (NCT01755598) a révélé que le vaccin était efficace à 54 %, ce qui en fait une référence dans le domaine. Cependant, McShane exhorte le domaine à ne pas devenir complaisant. « Il ne faut pas oublier que nous n’aurions pas accepté le vaccin Covid-19 qui n’était efficace qu’à 50 %. Les vaccins Covid que nous avons sont efficaces à plus de 90 %, c’est donc une excellente nouvelle… mais il ne faut pas s’arrêter là », dit-elle.
Selon GlobalData, six vaccins contre la tuberculose sont actuellement en cours d’essais cliniques de phase III. Le Centre fédéral de recherche d’épidémiologie et de microbiologie de Gamaleya met au point un vaccin sous-unitaire protéique appelé GamTBvac contre la tuberculose respiratoire. GC Biopharma mène également un essai de phase III pour son vaccin vivant atténué GC-3107A en remplacement du BCG. En outre, le Serum Institute of India développe également son propre vaccin vivant atténué pour remplacer le BCG chez les nourrissons, qui peut également être utilisé par les adultes.
GlobalData est la société mère de Pharmaceutical Technology.
Stagnation de la recherche sur la tuberculose
Jusqu’à il y a environ deux décennies, le domaine du développement de vaccins contre la tuberculose stagnait en raison de la complexité du virus et d’un manque d’intérêt et de financement. « Contrairement à la plupart des virus qui ont souvent 10 ou 15 gènes, MTB en a environ 3 500 et nous ne comprenons pas les facteurs de virulence. Nous ne comprenons pas non plus pourquoi, lorsque 20 personnes sont infectées par le VTT, une seule tombe malade et c’est un énorme problème », déclare Schmidt. Le Dr Keertan Dheda, professeur de mycobactériologie et de santé mondiale à l’Université de Cape Town, déclare : « Nous ne savons pas quel biomarqueur identifie avec une immunité réussie contre la tuberculose… Cela a été un véritable défi pour le développement d’un vaccin contre la tuberculose depuis des décennies maintenant et nous n’ont toujours pas une bonne idée ».
La complexité du virus et ces facteurs inconnus peuvent également poser des défis pour les essais cliniques, car des cohortes de patients plus importantes sont nécessaires. McShane explique que les essais d’efficacité du vaccin contre la tuberculose impliquent des milliers à des dizaines de milliers de sujets, coûtent des dizaines de millions de dollars et peuvent prendre plus de cinq ans. Avec un financement minimal, les chercheurs doivent sélectionner avec soin les candidats-médicaments qui valent «l’entreprise massive» nécessaire à ces études, ajoute-t-elle.
Dheda dit “Le seul facteur qui a retardé le développement est l’argent.” Schmidt ajoute : « Il n’y a pas de marché et il n’y a pas de grande charge de morbidité dans les pays à revenu élevé… Généralement, les responsables politiques mettent de l’argent à disposition pour les maladies dont ils se sentent proches. Un manque de financement a également ralenti le développement du vaccin M72. Nous avons besoin d’une étude de phase III, mais cela fait cinq ans et l’étude de phase III pour le M72 n’a pas encore commencé », déclare Dheda. Résultats de l’essai de phase II ont été libérés pour le vaccin en septembre 2018. Compte tenu du temps nécessaire pour terminer l’essai, publier les résultats et fabriquer le vaccin, en cas de succès, l’accès au marché des vaccins antituberculeux pourrait prendre 10 ans.
Les essais cliniques pour la tuberculose sont principalement financés par des moyens philanthropiques, mais McShane affirme que le financement a connu une amélioration notable au fil des ans, ce qui a permis les récents progrès dans le domaine.
La pauvreté et la surpopulation, principaux facteurs de propagation de la tuberculose, sont difficiles à combattre au niveau mondial. « Si nous voulons vraiment avoir un impact sur la tuberculose, notre seul espoir est d’avoir un bon vaccin capable de contrôler la tuberculose, car de meilleurs diagnostics et médicaments, dont nous disposons, ne suffisent pas », déclare Dheda.
