La pollution de l’air tue chaque année 7 millions de personnes dans le monde. Or, 99 % de la population mondiale, dont les Français de manière récurrente, est exposée à des niveaux de pollution excédant pour les particules fines les limites recommandées par l’Organisation mondiale de la santé. La responsabilité de cette pollution de l’air dans la multiplication des cas de cancers du poumon chez des non-fumeurs est bien établie, mais le mécanisme biologique qui la sous-tend n’était pas encore mis au jour. En partie, car ses effets sont moins prononcés que ceux d’autres facteurs cancérogènes comme le tabac. William Hill et ses collègues, de l’Institut Francis-Crick, à Londres, viennent de lever le voile sur les étapes qui aboutissent à cette transformation tumorale : les particules fines, d’un diamètre inférieur à 2,5 micromètres ou PM2,5, créent dans le tissu pulmonaire un état inflammatoire qui permet à des cellules porteuses de mutations, acquises par ailleurs, de commencer à proliférer. << Il existe une vision traditionnelle du cancer, selon laquelle il se développerait à la suite de l'accumulation successive de mutations après exposition à des molécules mutagènes présentes dans l'air pollué. Ici, les chercheurs décrivent un mécanisme qui rejoint une autre hypothèse, celle d'un développement tumoral en deux étapes : un déclenchement par des mutations et, par le biais d'un processus inflammatoire, une promotion tumorale des cellules des voies respiratoires qui portent des mutations à risque. Dans cette seconde étape, la pollution de l'air a un effet cancérogène, mais elle n'est pas mutagène, elle ne touche pas l'ADN >>, décrypte Isabella Annesi-Maesano, de l’Inserm, spécialiste de l’effet de la pollution sur les voies respiratoires.
L’étude démontre une association épidémiologique statistiquement significative entre l’exposition aux PM2,5 et le développement de cancers du poumon chez des non-fumeurs, dans de larges cohortes anglaise, coréenne et taïwanaise. Or les tissus pulmonaires cancéreux de ces patients ne présentent pas de signatures mutationnelles caractéristiques d’un mutagène, comme il en existe pour les cancers causés par le tabac. Seules sont retrouvées des mutations associées à des processus physiologiques, comme des erreurs lors de la réplication, qui ont tendance à se produire plus fréquemment avec le vieillissement. C’est le cas de mutations dans le gène EGFR souvent impliquées dans ce type de cancers. Si ces mutations restent rares à l’échelle cellulaire, elles concerneraient tout de même 15 à 20 % des personnes, observent les chercheurs sur des poumons sains. Un environnement pollué s’avère rapidement néfaste : il augmente significativement le risque de développer un cancer du poumon lié à des mutations du gène EGFR dès trois ans d’exposition.
Grâce à des modèles animaux et cellulaires, les chercheurs ont reproduit les événements qui se déroulent dans les cellules alvéolaires du poumon exposées aux particules fines. Soumises à des concentrations élevées de PM2,5, des souris transgéniques mutées dans le gène EGFR développent davantage de tumeurs que des souris contrôle, sans élévation du nombre de mutations dans ces tumeurs. Le gène EGFR code un récepteur de facteurs de croissance, présent sur les cellules épithéliales des poumons. Les mutations amplifient ce signal de croissance. Cependant, les cellules << mutées >> restent dans un état dormant, car des mécanismes empêchent le développement tumoral. Mais l’exposition à des particules fines perturbe cet équilibre et les cellules se mettent à proliférer, donnant lieu à une croissance tumorale incontrôlée.
Si l’ensemble du mécanisme reste à éclaircir, William Hill et ses collègues ont néanmoins observé chez ces souris que la présence d’un système immunitaire fonctionnel est nécessaire à l’apparition des tumeurs. Une exposition transitoire aux polluants suffit à induire une infiltration prolongée, pendant des semaines, de macrophages dans les poumons. Ces cellules du système immunitaire, responsables de l’inflammation, libèrent alors un composé, l’interleukine-1bêta, ou IL1β, qui conduit les cellules mutées à proliférer et à former des tumeurs.
L’utilisation d’un anticorps anti-IL1β suffit dans le modèle animal à réduire la formation tumorale. Si des composés anti-IL1β comme le canakinumab, un anticorps monoclonal utilisé par exemple dans l’arthrite goutteuse, ont bien été déjà développés, leur usage à très large échelle n’est pas pour autant réaliste. << Cependant, on peut imaginer, en ciblant les personnes les plus à risque, des interventions nutritionnelles, puisqu'il a été montré que la consommation de certains anti-oxydants diminuerait l'expression d'IL1β, suggère Isabella Annesi-Maesano. Il est aussi urgent d'identifier les autres facteurs de risque en jeu dans les cancers liés à la pollution et de déterminer comment chacun contribue à la promotion tumorale. Pourquoi voit-on des cancers du poumon chez des femmes non fumeuses de plus en plus jeunes ? Des facteurs hormonaux sont peut-être aussi en cause. >>
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