La petite molécule A485 mobilise les globules blancs à la demande

2024-02-04 05:35:10

Les globules blancs, ou leucocytes, constituent la première et la deuxième lignes de défense de l’organisme contre les organismes et particules étrangers. Cependant, peu de médicaments ciblent la production et le mouvement de ces cellules à des fins cliniquement utiles. Une nouvelle étude publiée dans la revue Immunité explore le paysage des molécules de signalisation pour identifier des cibles potentiellement médicamenteuses pour la migration des leucocytes dans la circulation sanguine.

Étude: L’inhibition de l’histone acétyltransférase par une petite molécule CBP/p300 mobilise les leucocytes de la moelle osseuse via la réponse au stress endocrinien. Crédit d’image : Rost9/Shutterstock

Les leucocytes, notamment les neutrophiles, les monocytes et les lymphocytes B, se forment dans la moelle osseuse à partir de cellules précurseurs hématopoïétiques et dans quelques autres organes spécialisés. Ils sont retenus dans la moelle osseuse jusqu’à ce qu’ils soient libérés dans la circulation.

Il existe deux compartiments leucocytaires dans le sang et les tissus périphériques, dont la taille change selon les états corporels. Par exemple, lorsque le corps est blessé, stressé ou infecté, le nombre de leucocytes dans les tissus affectés change et revient à la normale une fois la menace contenue.

De multiples étapes réglementaires participent à la dégradation des leucocytes ainsi qu’à leur déplacement vers différents sites où ils sont nécessaires. Ceux-ci proviennent du système nerveux central (SNC) en réponse à des signaux périphériques, et sont régulés par des circuits neuronaux auxquels participent à la fois le système nerveux sympathique et l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA).

Ces signaux contribuent à augmenter l’hématopoïèse de la moelle osseuse, à recruter des leucocytes dans le sang et d’autres tissus là où ils sont nécessaires, et à garantir qu’ils reviennent à des niveaux normaux une fois le défi surmonté.

Dans certaines maladies, ce contrôle homéostatique est perdu, conduisant ainsi à des numérations anormales, telles qu’une insuffisance médullaire d’une part ou une leucémie aiguë d’autre part. Cependant, pour l’instant, peu de médicaments peuvent aider à corriger une telle dérégulation en modifiant le taux de production, de dégradation ou de migration des leucocytes, que ce soit dans le cas d’un cancer du sang, d’une inflammation chronique ou d’un état hyperinflammatoire aigu.

Parmi les médicaments disponibles figurent la famille du facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF), les antagonistes du récepteur de chimiokine 4 à motif CXC (CXCR4) tels que le plérixafor/AMD3100) ou les inhibiteurs de l’antigène très tardif de l’intégrine 4 (VLA4). Le G-CSF est, par exemple, utilisé pour corriger la neutropénie chez les patients sous chimiothérapie, mais est moins utile chez les patients souffrant d’états fébriles aigus impliquant un faible nombre de neutrophiles. De plus, le G-CSF peut provoquer des effets indésirables chez certains patients.

Le besoin d’en savoir plus sur ce domaine de la pharmacologie a motivé la présente étude. Il se concentre sur une petite molécule appelée protéine p300 associée à E1A (EP300 ou p300), qui semble être nouvellement acquise au cours de la phase leucémique d’une maladie appelée neutropénie congénitale sévère (SCN).

La perte de fonction de ce gène a entraîné une réduction de la production de cellules sanguines s’il était supprimé avant la naissance, mais un nombre de leucocytes élevé ou leucémique plus tard dans la vie. Celui-ci possède une protéine orthologue de liaison à l’élément de réponse à l’adénosine-monophosphate cyclique (CREBBP, également connue sous le nom de « CBP », avec une homologie de séquence de 90 %. L’un des 8 domaines de ce gène est responsable de l’histone acétyltransférase (HAT). activité et contient une mutation dans le SCN qui provoque une transformation leucémique.

Dans ce cas, ce domaine pourrait être médicamentable pour produire “leucocytose sur demande” en modifiant la taille des différents compartiments leucocytaires.

Qu’a montré l’étude ?

Les scientifiques ont découvert que l’inhibition du domaine CBP/p300 avec son activité HAT par l’inhibiteur de petite molécule A485 entraînait une inhibition compétitive réversible de l’activité enzymatique de la HAT, en particulier pour la CBP et la p300, par rapport aux autres HAT. Comme prévu, cela a conduit à une augmentation rapide des niveaux d’acétyl CoA dans les macrophages de la moelle osseuse chez les modèles murins. Le résultat fut une leucocytose rapide.

Cela s’est avéré être une action dose-dépendante et ne s’est pas atténuée avec des administrations répétées. Lorsqu’un autre type d’inhibiteur CBP/p300 HAT (C646) a été utilisé, le même effet a été observé, confirmant le mécanisme d’action. À l’inverse, les inhibiteurs de la liaison de l’ADN par la protéine ou d’une autre THA trouvée chez les mammifères n’ont pas réussi à provoquer une leucocytose.

Les taux d’A485 dans le sang ont rapidement augmenté lorsqu’ils ont été injectés à des souris, s’accumulant dans la moelle osseuse, les tissus adipeux, le foie, la rate et les reins, mais pas dans le cerveau. Le nombre de leucocytes a augmenté en parallèle, notamment les neutrophiles, les lymphocytes et les monocytes. Une semaine plus tard, aucune preuve d’administration du médicament n’était observable, ce qui suggère un effet passager.

L’augmentation du nombre de leucocytes était comparable à celle obtenue avec le G-CSF, bien qu’un peu plus rapide pour les neutrophiles. Lorsque les deux ont été administrés, le nombre de neutrophiles était significativement plus élevé. Cependant, après 24 heures, les trois types de cellules sanguines ont été augmentés avec le G-CSF par rapport à l’A485.

Cela indique une action plus courte et différente de l’A485 par rapport au G-CSF.

Pour étendre les observations aux sujets humains, les chercheurs ont examiné les données d’une cohorte de patients atteints d’une maladie rare appelée syndrome de Rubinstein-Taybi (RSTS), où CREBBP et EP300 des mutations se produisent. Environ les deux tiers avaient un nombre de leucocytes élevé, 70 % présentant des mutations dans le domaine HAT. Comme prévu, ce groupe était plus susceptible de présenter une leucocytose que l’autre groupe, où la THA était épargnée.

Cette observation a-t-elle une utilité clinique ? Pour le savoir, ils ont testé l’effet de l’A485 sur une cohorte de souris atteintes du syndrome myélodysplasique (SMD), constatant que la petite molécule maintenait le nombre de leucocytes à un niveau normal. Deuxièmement, ils ont induit une neutropénie sévère par une chimiothérapie sur un modèle murin, montrant que l’A485 entraînait une récupération aiguë du nombre de leucocytes.

Ensuite, ils ont introduit l’organisme Listeria monocytogènes à une dose induisant un sepsis chez des souris atteintes de pancytopénie induite par la chimiothérapie. Les neutrophiles sont essentiels à la défense immunitaire contre ce microbe. Une fois l’infection installée, ils ont injecté de l’A485 contre le véhicule chez les témoins.

Alors que les personnes traitées avec le véhicule sont tombées malades et sont mortes d’une septicémie, l’A485 en dose unique a permis d’améliorer la survie, avec moins de bactéries récupérées chez les animaux traités. L’A485 mobilise les leucocytes de la moelle osseuse, ce qui constitue le mécanisme de la leucocytose. En revanche, il n’y avait pas d’hématopoïèse d’urgence dans la moelle osseuse.

Différents sous-ensembles de leucocytes ont répondu à des voies distinctes déclenchées par A485. Celles-ci impliquent à la fois des voies de neutrophilie dépendantes et indépendantes du G-CSF, mais d’autres voies de lymphocytose.

De plus, l’A485 utilise les voies neurohumorales, en particulier l’axe HPA, pour induire une leucocytose, comme en témoigne l’augmentation des taux de glucocorticoïdes dans le sang après l’administration de l’A485. La réponse de leucocytose déclenchée par l’activation de l’HPA ne repose cependant pas sur les glucocorticoïdes, mais se produit en réponse à des signaux régulés par CRHR1, y compris l’hormone adrénocorticotrope (ACTH), qui se produit avec la perte des signaux de rétroaction HPA.

Alors que les neutrophiles augmentent avec l’administration d’ACTH, le nombre de lymphocytes n’augmente qu’avec le blocage des glucocorticoïdes, ce qui indique que les deux sont régulés différemment.

Quelles sont les implications ?

“L’inhibition compétitive, réversible et médiée par de petites molécules du domaine CBP/p300 HAT déclenche une mobilisation aiguë et transitoire des leucocytes de la moelle osseuse” Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour identifier les contextes cliniques idéaux pour ce médicament. Le A485 peut être meilleur si seule une brève augmentation rapide des neutrophiles est requise, tandis que la récupération à long terme de la production de cellules sanguines dans la moelle osseuse peut nécessiter du G- CSF.

Le moment de l’administration pour obtenir de bons résultats doit également être défini puisque les patients atteints de sepsis neutropénique se présentent à différents moments et stades. De plus, la valeur de ces médicaments dans le traitement du sepsis bactérien ou viral, plutôt que listérien, reste inexplorée.

Cependant, comme l’ont rapporté des chercheurs antérieurs, il a des effets antitumoraux, ce qui pourrait le rendre utile dans le traitement adjuvant des patients atteints de cancer. La présente étude met également en lumière le rôle de l’ACTH, plutôt que de ses produits en aval, les glucocorticoïdes, sur l’homéostasie des leucocytes et l’activité du G-CSF.

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