En présence d’un carcinome rénal métastatique (mRCC), l’ablation initiale de la tumeur (c’est-à-dire une néphrectomie cytoréductive [CN]) ainsi que l’utilisation d’interféron et/ou d’interleukines ont été la norme de soins pendant quelques décennies. Le rôle du CN a été remis en question par l’avènement de thérapies systémiques plus sélectives et efficaces pour le mRCC. L’essai CARMENA (NCT00930033) a démontré que l’utilisation du sunitinib (Sutent) seul chez les patients atteints d’un CCRm à risque intermédiaire et élevé était associée à une survie globale (SG) similaire à celle des patients ayant reçu une NC suivie de sunitinib.1 Cependant, des analyses de sous-groupes qui ont stratifié les patients selon certains critères de risque ont indiqué que certains patients pourraient bénéficier de la CN avec le sunitinib. Depuis cet essai, la thérapie systémique pour le mRCC est passée des agents ciblés (sunitinib) aux inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (ICI) comme option privilégiée dans de nombreux centres. Cependant, le rôle de la NC chez les patients atteints de CCRm traités par ICI et le moment de la NC ne sont pas bien compris.
Bakouny et al ont répondu à ces questions en utilisant l’International mRCC Database Consortium (IMDC), qui comprend des patients atteints d’un mRCC de novo qui n’ont pas subi de néphrectomie et ont été traités avec un ICI de première intention ou un schéma thérapeutique ciblé.2 Chaque cohorte de thérapie systémique (ICI et ciblée) a ensuite été divisée en sous-cohortes de patients recevant une NC initiale ou recevant une thérapie systémique sans NC initiale. Les patients devaient avoir reçu un traitement systémique après le 1er janvier 2009. Le principal résultat d’intérêt était la SG telle que calculée depuis le début du traitement systémique de première intention jusqu’au décès, quelle qu’en soit la cause.
Les auteurs ont identifié 4639 patients atteints de mRCC qui étaient éligibles pour cette analyse rétrospective. Sur les 4 202 patients recevant une thérapie ciblée, 2 326 (55 %) ont subi une NC initiale, et sur les 437 traités par thérapie ICI, 234 (54 %) ont subi une NC initiale. Le sunitinib a été utilisé chez la majorité des patients recevant un traitement ciblé, et la combinaison de nivolumab (Opdivo) et d’ipilimumab (Yervoy) a été le régime le plus fréquemment utilisé chez les patients recevant un traitement ICI. Le délai médian entre la NC et le début du traitement ciblé ou du traitement ICI était de 3,1 mois et de 2,5 mois, respectivement.
Les patients recevant une CN dans les deux cohortes systémiques avaient des profils pronostiques plus favorables que ceux qui n’avaient pas subi de CN. Pour les patients subissant une NC, 72 % et 60 % des patients appartenaient au groupe à risque intermédiaire dans les cohortes de thérapie ciblée et de thérapie ICI, respectivement. Parmi ceux qui n’ont pas subi de NC, 47 % et 46 % présentaient des caractéristiques de risque intermédiaire dans les cohortes de thérapie ciblée et de thérapie ICI, respectivement. Âge avancé ; présence de métastases osseuses, cérébrales ou hépatiques ; mauvais état de performance ; et les facteurs de faible risque IMDC étaient associés à une probabilité plus faible de subir une NC.
La SG médiane pour les patients du groupe de traitement ICI était de 54 mois pour ceux qui recevaient du CN et de 22 mois pour ceux qui ne recevaient pas de CN. De même, la SG médiane pour les patients du groupe de traitement ciblé subissant une NC par rapport aux patients ne subissant pas de NC était de 25 mois et de 13 mois, respectivement. Le suivi médian dans les groupes de thérapie ciblée et de thérapie ICI pour les patients survivants était de 24 et 12 mois, respectivement.
L’analyse multivariée a démontré un bénéfice de la SG en faveur de la NC dans le traitement ICI (HR, 0,61 ; P=.013) et la thérapie ciblée (HR, 0.72 ; P<.001) cohortes. Cependant, l'ampleur du bénéfice de survie associé à la NC n'était pas différente entre le groupe de traitement ICI et le groupe de traitement ciblé (interaction, P=.6). Bien qu’il y ait eu des différences substantielles dans les facteurs de risque de base entre les groupes CN et sans CN, l’analyse de sensibilité utilisant une approche de pondération de la propension inverse du traitement a donné des résultats similaires dans les groupes de thérapie ciblée (HR, 0,74) et de thérapie ICI (HR, 0,66). .
Les résultats de l’étude, basés sur une vaste base de données multicentrique maintenue de manière prospective, démontrent que la NC initiale était associée à un bénéfice significatif de la SG, quel que soit le type de traitement systémique utilisé. Depuis l’avènement des thérapies systémiques améliorées, il y a eu des rapports contradictoires concernant les avantages de la NC, certaines études remettant en question la nécessité d’une NC initiale et d’autres suggérant un avantage potentiel chez des patients correctement sélectionnés. Dans l’étude actuelle, les patients plus jeunes qui présentaient moins de facteurs de risque IMDC, aucune métastase indésirable (os, cerveau ou foie) et un meilleur état de performance étaient plus susceptibles d’être traités avec une NC initiale. Les résultats de l’étude suggèrent que les patients bien sélectionnés sont les mieux placés pour tirer parti des avantages de la NC à l’ère des ICI. Les effets bénéfiques du CN peuvent être le résultat des effets immunomodulateurs d’un CN initial. Il a été bien établi que le RCC primaire est associé à la libération de cytokines qui inhibent les lymphocytes T, atténuant ainsi la réponse immunitaire antitumorale systémique. Il est tout à fait concevable que le CN initial puisse faciliter une réponse immunitaire plus robuste chez les patients traités avec une thérapie ICI pour un mRCC.
La raison du retard de 2,5 à 3 mois avant que la thérapie systémique puisse être initiée justifie également une évaluation plus approfondie. Avec une chirurgie mini-invasive et un indice de performance relativement favorable, la plupart des patients devraient être en mesure d’initier un traitement systémique 1,5 mois après la chirurgie. Il n’est pas clair si ce quasi-doublement du temps entre la chirurgie et la thérapie systémique a un effet néfaste sur la survie. Les résultats de l’étude sont sujets à des facteurs de confusion potentiels, notamment des données non randomisées et des facteurs ou symptômes du patient qui peuvent affecter la probabilité de recevoir une NC initiale (fonction rénale, hématurie, douleur, thrombus de la veine cave inférieure, étendue de la tumeur). En outre, la néphrectomie retardée après une période de traitement systémique initial chez ceux qui ne conviennent pas à la NC initiale nécessite également une discussion plus approfondie.
En attendant les résultats de plusieurs études cliniques randomisées, cette étude fournit des données utiles pour guider la pratique clinique contemporaine. La NC initiale est associée à un bénéfice de survie chez certains patients atteints d’un CCRm traités avec une thérapie ciblée ou une thérapie ICI. Cela est particulièrement vrai pour les patients de moins de 65 ans sans métastases au cerveau, aux os et au foie et avec une bonne capacité fonctionnelle.
Références
1. Méjean A, Ravaud A, Thezenas S, et al. Sunitinib seul ou après néphrectomie dans le carcinome rénal métastatique. N Engl J Méd. 2018;379:417-427. doi:10.1056/NEJMoa1803675
2. Bakouny Z, El Zarif T, Dudani S, et al. Néphrectomie cytoréductrice initiale pour le carcinome à cellules rénales métastatique traité avec des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire ou une thérapie ciblée : une étude observationnelle du Consortium international de la base de données sur le carcinome à cellules rénales métastatiques. Eur Urol. Publié en ligne le 19 octobre 2022. doi:10.1016/j.eururo.2022.10.004
