La génétique et l’environnement influencent les réponses immunitaires au SRAS-CoV-2

Pendant la pandémie de COVID-19, le spectre clinique observé chez les personnes infectées par le SRAS-CoV-2 allait du portage asymptomatique jusqu’au décès. Des chercheurs de l’Institut Pasteur, du CNRS et du Collège de France, en collaboration avec des chercheurs du monde entier, ont étudié l’étendue et les facteurs déterminants des différences dans les réponses immunitaires au SRAS-CoV-2 au sein de populations d’Afrique centrale, d’Europe occidentale et d’Asie de l’Est. . Ils montrent que l’infection latente à cytomégalovirus et les facteurs génétiques humains, entraînés par la sélection naturelle, contribuent aux différences de population dans la réponse immunitaire au SRAS-CoV-2 et à la gravité du COVID-19. Comprendre les facteurs à l’origine de ces disparités démographiques pourrait contribuer à améliorer la prise en charge des patients lors de futures épidémies. Ces résultats ont été publiés le 9 août 2023 dans Nature.

L’unité de génétique évolutive humaine de l’Institut Pasteur, dirigée par Lluis Quintana-Murci, étudie les différences entre les populations humaines dans leurs réponses immunitaires aux infections. Ces différences peuvent résulter de différentes expositions environnementales ou de l’histoire passée des populations, y compris la sélection naturelle, qui façonnent les modèles de diversité génétique des groupes humains. Dans cette étude, publiée dans Nature, les scientifiques ont étudié l’étendue et les causes des disparités dans les réponses au virus SARS-CoV-2, en se concentrant sur des populations d’origines géographiques et ethniques différentes.

Pendant la pandémie de COVID-19, le virus SARS-CoV-2 a provoqué un large éventail de manifestations cliniques, allant de l’infection asymptomatique à la maladie mortelle. Bien que l’âge avancé reste un facteur de risque majeur, le sexe masculin, les comorbidités et divers facteurs génétiques et immunologiques humains contribuent également à la gravité de la maladie. Pour étudier les variations des réponses immunitaires au SRAS-CoV-2 au sein des populations humaines, les scientifiques ont exposé au virus des cellules sanguines immunitaires provenant de 222 donneurs sains d’Afrique centrale, d’Europe occidentale et d’Asie de l’Est.

Le séquençage de l’ARN unicellulaire a été utilisé pour analyser les réponses au SRAS-CoV-2 de 22 types de cellules sanguines. Ces données ont ensuite été combinées à des informations sérologiques et génétiques collectées auprès des mêmes individus, permettant d’évaluer le degré de disparité entre les populations en termes de réponses immunitaires au SARS-CoV-2, et d’identifier les facteurs contributifs.

Les scientifiques ont identifié environ 900 gènes qui répondent différemment au SRAS-CoV-2 selon les populations. Grâce à des analyses génétiques statistiques, ils montrent que ces disparités sont principalement dues à la variation de la composition cellulaire du sang : la proportion de chaque type cellulaire diffère d’une population à l’autre. Nous savons que la composition des cellules sanguines peut être influencée par des facteurs environnementaux tels que l’exposition au cytomégalovirus (une infection humaine de la famille de l’herpès, généralement inoffensive) et que la prévalence du cytomégalovirus varie considérablement selon les populations : les Centrafricains présentent une séropositivité de 99 %, contre seulement 50 % en Asie de l’Est et 32 ​​% en Européens. L’équipe a découvert que l’environnement d’un individu, en particulier l’infection latente à cytomégalovirus, influencera ainsi la réponse des cellules immunitaires au SRAS-CoV-2.

Par ailleurs, les scientifiques ont identifié environ 1 200 gènes humains dont l’expression en réponse au SARS-CoV-2 est sous le contrôle de facteurs génétiques humains et la fréquence des allèles qui régulent ces gènes peut varier selon les populations étudiées. Grâce à des approches de génétique des populations, ils ont identifié des événements de sélection récurrents ciblant des gènes impliqués dans les fonctions antivirales.

Nous savons que les agents infectieux ont eu un impact important sur la survie humaine et ont exercé des pressions sélectives massives qui ont façonné la variation génétique des populations. Nous prouvons que la sélection naturelle passée a influencé les réponses immunitaires actuelles au SRAS-CoV-2, en particulier chez les personnes d’ascendance est-asiatique, chez qui les coronavirus ont généré de fortes pressions sélectives il y a environ 25 000 ans. »

Maxime Rotival, chercheur à l’unité de génétique évolutive humaine de l’Institut Pasteur et co-dernier auteur de l’étude

Entre 1,5 % et 2 % des génomes des Européens et des Asiatiques sont d’origine néandertalienne. Il existe de plus en plus de preuves de liens entre l’ascendance néandertalienne et l’immunité actuelle contre les infections. En comparant les 1 200 gènes identifiés avec le génome de Néandertal, les scientifiques ont découvert des dizaines de gènes qui à la fois altèrent les mécanismes antiviraux et résultent d’une introgression ancienne entre les Néandertaliens et les humains modernes (Homo sapiens). « Des études antérieures ont montré le lien entre certains des gènes identifiés dans notre étude et la gravité du COVID-19. Notre étude complète basée sur la population met en évidence l’impact direct des variantes génétiques régissant les réponses immunitaires au SRAS-CoV-2 sur la gravité du ” COVID-19. Il établit également des liens entre les événements évolutifs passés, tels que la sélection naturelle ou le mélange néandertalien, et les disparités actuelles des populations en termes de réponses immunitaires et de risque de maladie », explique Lluis Quintana-Murci, chef de l’unité de génétique évolutive humaine à l’Institut Pasteur. , professeur au Collège de France et co-dernier auteur de l’étude.

“En identifiant les voies cellulaires et moléculaires précises des variantes génétiques associées à la gravité du COVID-19, cette étude ouvre la voie à des stratégies de médecine de précision qui pourraient soit identifier les individus à haut risque, soit faciliter le développement de nouveaux traitements”, ajoute Darragh Duffy, Responsable de l’unité d’immunologie translationnelle de l’Institut Pasteur.