La dystrophie myotonique peut être traitée par des bloqueurs des canaux calciques

La dystrophie myotonique est l’une des formes les plus courantes de dystrophie musculaire. Il s’agit d’une maladie génétique qui provoque une faiblesse musculaire progressive et une atrophie. Il n’existe actuellement aucun traitement permettant de ralentir la progression de la dystrophie myotonique, mais des traitements symptomatiques sont disponibles. De nouvelles recherches menées par des scientifiques du centre médical de l’Université de Rochester (URMC) sur des modèles animaux ont identifié le mécanisme biologique spécifique à l’origine du dysfonctionnement musculaire observé dans la dystrophie myotonique de type 1 (DM1) et montrent en outre que les inhibiteurs calciques peuvent inverser ces symptômes.

Leurs conclusions sont publiées dans le Journal d’investigation clinique dans un article intitulé «Le vérapamil atténue la bi-canalopathie au chlorure et au calcium dans un modèle murin de dystrophie myotonique.»

“DM1 implique un épissage alternatif mal régulé pour des gènes spécifiques”, ont noté les chercheurs. « Nous avons utilisé la suppression d’exons ou de nucléotides pour imiter l’épissage modifié de gènes centraux dans le couplage excitation-contraction musculaire chez la souris. Souris avec saut forcé de l’exon 29 dans le Ca_VLe canal calcique 1.1 combiné à la perte de la fonction du canal chlorure ClC-1 a affiché une durée de vie nettement réduite, alors que d’autres combinaisons de mimétiques d’épissage n’ont pas affecté la survie. La CA²Les souris bi-canalopathie +/Cl– présentaient une myotonie, une faiblesse et une déficience de la mobilité et de la respiration. L’administration chronique du vérapamil, un inhibiteur des canaux calciques, a sauvé la survie et amélioré la génération de force, la myotonie et la fonction respiratoire.

“La principale conclusion de notre étude est que la canalopathie combinée au calcium et au chlorure est hautement délétère et joue un rôle central dans la déficience fonctionnelle musculaire trouvée dans la maladie”, a déclaré John Lueck, PhD, auteur principal et professeur adjoint à l’URMC dans l’étude. départements de pharmacologie, de physiologie et de neurologie. “Notre recherche suggère également que la déficience musculaire dans la DM1 est potentiellement atténuée par les inhibiteurs calciques courants disponibles en clinique et que la modulation des canaux calciques est une stratégie thérapeutique potentielle.”

Il y a plus de 20 ans, le neurologue Charles Thornton, MD, de l’URMC, et d’autres ont découvert comment un défaut génétique – un « bégaiement » qui entraîne des milliers de répétitions de code sur un segment du chromosome 19 – donne naissance au DM1. Cette expansion répétée, qui s’allonge avec le temps, entraîne la création d’ARN anormal qui s’accumule dans le noyau des cellules et affecte le traitement normal de nombreux autres ARN.

Cet ARN toxique perturbe spécifiquement la fonction des protéines de type muscleblind-like (MBNL) responsables de la régulation de l’épissage des transcrits importants pour le maintien d’une fonction musculaire saine. Entre autres choses, ces défauts d’épissage altèrent la fonction des récepteurs des canaux calcium et chlorure, des passerelles dans les cellules musculaires qui aident à convertir les signaux électriques des motoneurones en signaux chimiques dans les cellules musculaires.

“La dystrophie myotonique est un trouble très complexe, que l’on peut considérer comme un ensemble de nombreuses maladies”, a déclaré Lueck. Pour ce faire, l’équipe a créé un modèle de souris qui imitait quatre des défauts d’épissage trouvés dans DM1 dans les gènes associés aux canaux calcium et chlorure. Ces souris présentaient une myotonie sévère, une faiblesse musculaire, une mobilité réduite, des défauts respiratoires et une réduction marquée de la durée de vie.

L’implication du canal calcique dans le dysfonctionnement musculaire représentait une opportunité et une cible. Lorsque l’équipe a traité les souris avec du vérapamil, un inhibiteur des canaux calciques utilisé pour traiter l’hypertension et les douleurs thoraciques, les souris ont rapidement récupéré leur fonction musculaire et ont commencé à ressembler à leurs pairs de type sauvage en bonne santé. Ces résultats ont été possibles grâce à des années d’observation étroite des animaux par Lily Cisco, une étudiante diplômée du laboratoire de Lueck et première auteure de l’étude.

Les chercheurs ont souligné que le vérapamil n’est pas un traitement approprié contre le DM1 chez l’homme en raison de ses effets secondaires cardiaques potentiels. « Nous pensons que le canal calcique est une nouvelle cible thérapeutique et que si nous parvenons à le cibler correctement, pharmacologiquement, il améliorera la fonction musculaire et la santé. Notre objectif est maintenant de trouver l’inhibiteur calcique approprié et sûr qui fera le travail et nous pensons qu’il existe.