Fig. 1 – Le nouveau repli protéique d’AhyBURP se trouve dans les racines de la plante d’arachide. La protéine utilise le cuivre et l’oxygène pour former des peptides cycliques. Nous pouvons étudier de manière plus approfondie comment cette chimie se produit maintenant que nous savons à quoi ressemble la structure des protéines. Image fournie par : Lisa Mydy
Étude: Une macrocyclase intramoléculaire dans la biosynthèse des peptides ribosomiques végétaux
Des chercheurs de l’Université du Michigan célèbrent la découverte d’une nouvelle biochimie végétale et de sa capacité inhabituelle à former des peptides cycliques, des molécules prometteuses dans les produits pharmaceutiques car elles peuvent se lier à des cibles médicamenteuses difficiles.
Les peptides cycliques constituent un domaine émergent et prometteur de la recherche sur les médicaments.
Une nouvelle étude, dirigée par des chercheurs de l’UM College of Pharmacy Lisa Mydy et Roland Kerstena révélé un mécanisme par lequel les plantes génèrent des peptides cycliques.
Mydy a identifié le nouveau repliement des protéines végétales et sa nouvelle chimie, qui, selon elle, n’avaient jamais été observées auparavant. La protéine peut générer des peptides cycliques, dont l’un possède un potentiel en tant que médicament anticancéreux.
Lisa Mydy
«C’est extrêmement excitant», a déclaré Mydy, chercheur postdoctoral au Département de chimie médicinale. “Ce type de découverte n’arrive pas trop souvent.”
Mydy et ses collègues ont étudié la biosynthèse d’une classe de peptides macrocycliques présents dans les plantes et connus pour leur utilisation potentielle comme médicaments thérapeutiques. Ils ont identifié un « nouveau repli protéique fascinant doté d’un mécanisme vraiment inhabituel pour former des peptides cycliques ». Il s’agit d’une nouvelle biochimie que nous n’avons jamais vue auparavant », a déclaré Mydy.
Les chercheurs ont également examiné la peptide cyclase, une protéine appelée AhyBURP trouvée dans les racines de la plante d’arachide, un représentant de la protéine fondatrice Unknown Seed, ou type USP, qui à son tour fait partie de la famille des protéines du domaine BURP.
“Il n’y avait aucune information expérimentale sur notre protéine AhyBURP”, a déclaré Mydy. “Le seul indice que nous avions quant à sa fonction était que la protéine avait besoin de cuivre pour cycliser un peptide.”
L’équipe de recherche a étudié les structures des protéines par cristallographie aux rayons X et a utilisé le Source de photons avancée à Laboratoire National d’Argonne. Ce faisant, ils ont découvert que « la protéine AhyBURP utilise le cuivre et l’oxygène d’une manière unique que nous étudions toujours », a déclaré Mydy.
Mydy travaille au laboratoire. Image fournie par : Lisa Mydy
“La plupart des peptides cycliques ont besoin d’une autre enzyme pour effectuer la chimie de cyclisation”, a-t-elle déclaré. «Cependant, AhyBURP peut le faire avec la même protéine sur lui-même. D’autres protéines dépendantes du cuivre fonctionnent en fixant l’oxygène quelque part sur le peptide. Nous ne le constatons pas et nous voulons savoir pourquoi. Je considère cela comme le premier exemple de ce type de chimie pouvant se produire avec le cuivre et l’oxygène au sein d’une protéine.
La découverte de la nouvelle protéine est le fruit de travaux en cours dans Le laboratoire de Kersten. Dans le cadre de l’UM Natural Product Discovery Initiative, le laboratoire Kersten vise à découvrir et à rechercher de nouveaux produits chimiques à base de plantes qui peuvent devenir des médicaments et, à terme, guérir des maladies humaines.
“Nous utilisons une approche moderne qui consiste à examiner les séquences génétiques des plantes, à la recherche de gènes liés à une nouvelle chimie”, a déclaré Kersten, professeur adjoint de chimie médicinale au College of Pharmacy. “C’est ainsi que nous avons identifié les produits peptidiques cycliques et leurs protéines sous-jacentes comme cibles d’intérêt.”
Cette classe de peptides est intéressante car ses propriétés de cyclisation les rendent plus structurés et plus stables, augmentant ainsi leur potentiel d’utilisation comme médicaments.
De nombreux médicaments, y compris les produits chimiques dérivés d’organismes vivants, sont cycliques, ce qui signifie qu’ils peuvent se lier à des cibles médicamenteuses et rester intacts chez un patient pendant une durée souhaitée. La nature a développé de nombreuses solutions biochimiques pour produire de telles molécules cycliques.
Kersten a isolé d’autres composés fabriqués par la même famille de protéines qui se sont révélés avoir des effets suppresseurs sur les cellules cancéreuses du poumon lors de tests en laboratoire. Il y a donc un espoir croissant que cette découverte aura un potentiel en tant que futur agent anticancéreux.
“Maintenant que nous savons à quoi ressemble la protéine de l’une des protéines du domaine BURP, nous pouvons tester davantage d’idées sur la façon dont la protéine peut influencer la réaction chimique entre le peptide, le cuivre et l’oxygène pour former des peptides cycliques”, a déclaré Mydy, un chercheur. biologiste structural et enzymologiste de formation.
« C’est un casse-tête fantastique et stimulant que de comprendre pourquoi cela se produit et d’en comprendre la structure. C’est extrêmement excitant de faire partie de ce type de découverte qui pourrait éventuellement conduire à des thérapies pharmaceutiques efficaces.
La recherche a été publiée dans Nature Chemical Biology.
2024-02-14 21:01:41
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