La découverte de l’interaction protéique pourrait conduire à de nouveaux traitements contre la schizophrénie

La découverte d’une interaction physique entre deux protéines dans les cellules cérébrales, qui peut être attribuée chez la souris au contrôle des mouvements, de l’anxiété et de la mémoire, pourrait un jour ouvrir la porte au développement de nouvelles stratégies de traitement de la schizophrénie, affirment les chercheurs.

Le groupe de recherche est le premier à déterminer que les deux protéines, toutes deux parmi les dizaines de protéines liées au risque de développement de la schizophrénie, se lient l’une à l’autre dans des conditions normales dans plusieurs régions du cerveau, et que leur connexion a été trouvée chez la souris. être la clé du maintien de mouvements normaux, de la fonction de mémoire et de la régulation de l’anxiété.

Lorsque cette connexion ne se produit pas comme elle le devrait, ont-ils découvert, le comportement peut être affecté négativement : chez la souris, la perturbation de la capacité des protéines à interagir augmente l’hyperactivité, réduit l’évitement des risques et altère la mémoire. Bien que les délires et les hallucinations soient des symptômes caractéristiques de la schizophrénie, la maladie englobe également d’autres symptômes, notamment des problèmes de mouvement et de mémoire.

Ces deux protéines ne semblent apparemment pas liées, et notre étude a établi un lien entre elles qui n’était pas reconnu auparavant. »

Chen Gu, auteur principal, professeur agrégé de chimie biologique et de pharmacologie à l’Ohio State University College of Medicine

“Il existe plus de 100 gènes qui ont été identifiés comme des gènes à risque pour la schizophrénie, mais nous ne connaissons toujours pas les véritables mécanismes à l’origine de ces risques”, a déclaré Gu. “Nous espérons qu’une meilleure compréhension de ce mécanisme pourrait aider à long terme à trouver un nouveau traitement qui pourrait bénéficier aux patients atteints de schizophrénie.”

L’étude a été publiée récemment dans la revue Psychiatrie Moléculaire.

Des études post-mortem antérieures ont identifié des gènes de risque de schizophrénie sur la base de signes de dysfonctionnement protéique détectés dans le tissu cérébral. Parmi elles se trouvent les protéines étudiées : MAP6, qui joue un rôle dans le soutien du cytosquelette d’un neurone ou, plus précisément, des microtubules, et Kv3.1, qui aide à contrôler la fréquence maximale de signalisation électrique par les neurones.

Le laboratoire de Gu étudie le Kv3.1 depuis de nombreuses années, travaillant souvent avec des souris génétiquement modifiées dépourvues de ce gène. Alors que l’équipe commençait à explorer un lien entre Kv3.1 et MAP6, l’auteur de la première étude, Di Ma, étudiant diplômé du laboratoire, a découvert que les souris dépourvues des gènes des deux protéines présentaient des changements de comportement similaires.

“C’est ainsi que nous avons commencé à examiner leur relation plus en détail”, a déclaré Gu.

Dans cette étude, Ma et ses collègues de laboratoire ont examiné de manière plus nuancée la manière dont la connexion des protéines est liée au comportement en perturbant leur capacité à se lier les unes aux autres dans des régions spécifiques du cerveau chez la souris : l’hippocampe, qui régit l’apprentissage et la mémoire, et le l’amygdale voisine, où les émotions sont traitées.

Les chercheurs ont découvert que la perturbation de la connexion des protéines dans l’amygdale entraînait une réduction de l’évitement du risque, ce qui se traduisait chez la souris par un manque de peur de la hauteur. Le blocage de l’attachement des protéines dans l’hippocampe a entraîné une hyperactivité et une moindre reconnaissance d’un objet familier. Bien que certains changements de comportement dans ces expériences diffèrent de la liste plus longue de changements observés chez des souris complètement dépourvues d’un ou des deux gènes, les résultats ont fourni des informations importantes sur les domaines dans lesquels les interactions des protéines, ou leur absence, ont le plus fort effet sur le comportement.

“Différentes fonctions physiologiques dans lesquelles nous sommes engagés quotidiennement sont régies par différentes régions du cerveau”, a déclaré Gu. “C’est une avancée apportée par notre étude – parce qu’auparavant, nous savions que seules les souris knock-out globales présentaient ces altérations comportementales, nous ne savions pas vraiment quelle région du cerveau en était responsable.”

La prochaine étape du laboratoire de Gu consistera à explorer les liens entre le comportement social des souris et les fonctions de ces protéines dans le cortex préfrontal, une région cérébrale importante pour la prise de décision et la planification.

Dans une série d’expériences de biochimie et de biologie cellulaire, les chercheurs ont également déterminé comment les protéines se lient et comment cette connexion affecte leur positionnement à l’intérieur des neurones. Les résultats ont montré que MAP6 stabilise le canal Kv3.1 dans un type spécifique d’interneurones, où il aide ces cellules à maintenir les signaux cérébraux à un niveau égal. En revanche, une baisse de l’expression de MAP6 a considérablement diminué le niveau de Kv3.1 dans ces interneurones.

Les résultats combinés suggèrent que lorsque les protéines ne se lient pas correctement, il n’y a pas suffisamment de Kv3.1 disponible pour maintenir la fonction de contrôle du signal des interneurones, ce qui entraîne un déséquilibre de l’inhibition et de l’excitation neuronales dans les régions cérébrales affectées – et un comportement négatif associé. symptômes. Ce type d’interneurones, capables de générer des influx nerveux à hautes fréquences, représente une cible thérapeutique clé pour la schizophrénie.

“Notre étude fournit en outre un lien entre le dysfonctionnement de MAP6 et le dysfonctionnement du signal interneurone, et nous savons maintenant qu’il existe deux protéines qui interagissent et que l’une pourrait modifier l’autre”, a déclaré Gu. “Cela ouvre de nouvelles directions potentielles pour les stratégies de traitement.”

Ce travail a été soutenu par des subventions des National Institutes of Health.

Les co-auteurs supplémentaires incluent Chao Sun, Rahul Manne, Tianqi Guo, Joshua Barry, Thomas Magliery et Houzhi Li de l’État de l’Ohio et Christophe Bosc et Annie Andrieux de l’Institut des neurosciences de Grenoble en France.