La chimiothérapie d’induction de rémission intensive avant l’alloHCT ne montre pas d’avantage de survie dans la LAM R/R

L’attente sous surveillance suivie d’un conditionnement séquentiel avant la greffe allogénique de cellules hématopoïétiques (alloHCT) a fourni une survie globale (SG) et une survie sans leucémie similaires à l’utilisation d’une chimiothérapie d’induction de rémission intensive.

La chimiothérapie d’induction comprenait de la cytarabine et de la mitoxantrone à haute dose suivies d’alloHCT chez des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) récidivante ou réfractaire, selon ce qui a été présenté lors d’un point de presse lors de la réunion annuelle de l’ASH 2022.¹

Les résultats de l’essai de phase 3 ASAP (NCT02461537) ont montré que le critère d’évaluation principal de la survie sans maladie (DFS) au jour 56 a été atteint par 84,1 % des personnes du groupe de contrôle de la maladie (DISC) (n = 139) et 81,3 % de ceux du bras stratégie d’induction de la rémission (RIST) (n = 137 ; test de non-infériorité, P = 0,047).

Bien que cette signification statistique manquait par rapport au α unilatéral de 2,5 %, la probabilité que le véritable taux de réussite dans le bras d’investigation soit inférieur à la marge de non-infériorité n’est que de 4,7 %, a déclaré l’auteur de l’étude Johannes Schetelig, MD, MSc, de l’hôpital universitaire TU Dresde, Allemagne, dans une présentation des données.

Schetelig a ajouté que les auteurs reconnaissent que la SSM au jour 56 n’est pas un point final de substitution accepté après la transplantation. Lors d’un suivi médian de 37 mois, aucune différence dans la survie sans leucémie à partir du jour 56 (P = 0,061) ou système d’exploitation à partir de la randomisation (P = 0,047) a été observée entre DISC et RIST.

“Nos conclusions sont que les patients ayant une mauvaise réponse après une première chimiothérapie d’induction ou une première rechute de LAM ne bénéficient pas d’une chimiothérapie de sauvetage avec de la cytarabine à haute dose plus une anthracycline avant la transplantation”, a déclaré Schetelig. « L’attente vigilante et le conditionnement séquentiel avant la greffe allogénique donnent des résultats comparables. [complete response] Taux de RC et SG et peut être l’option préférée chaque fois qu’un donneur de cellules souches est facilement disponible. »

Chez les patients atteints de LAM, la RC avant alloHCT est connue pour être un facteur de risque favorable. Une chimiothérapie intensive peut être administrée avant l’alloHCT pour tenter d’induire une RC, mais on ne sait pas si les personnes atteintes d’une maladie récidivante ou réfractaire tirent profit de cette approche. Un conditionnement séquentiel avec de la cytarabine à haute dose ou du melphalan suivi d’un conditionnement à intensité réduite et d’alloHCT a permis de contrôler la maladie à long terme pour cette population.

“Notre hypothèse était que la chimiothérapie de sauvetage n’apporterait pas de bénéfice net aux patients atteints de LAM à haut risque”, a déclaré Schetelig.

Pour tester cette hypothèse, les chercheurs ont recruté des patients adultes atteints de LAM à risque défavorable après un premier traitement d’induction ou une première rechute non traitée qui étaient aptes à une chimiothérapie intensive et à l’alloHCT. Les patients devaient avoir un frère ou une sœur donneur compatible, un donneur non apparenté compatible avec l’antigène leucocytaire humain (HLA) ou une recherche de donneur en cours avec 2 donneurs potentiels non apparentés et une probabilité d’appariement HLA d’au moins 90 %.

Les participants à l’étude ont été assignés au hasard 1:1 au bras RIST ou au bras DISC. Ceux du bras RIST ont reçu une chimiothérapie de rattrapage avec de la cytarabine à 3 g/m2 (1 g/m2 pour les personnes âgées de plus de 60 ans) deux fois par jour les jours 1 à 3 plus de la mitoxantrone à 10 mg/m2 les jours 3 à 5 suivi d’alloHCT. Dans le bras DISC, une attente sous surveillance était recommandée, mais la cytarabine à faible dose et des doses uniques de mitoxantrone étaient autorisées pour le contrôle de la maladie ; cela a été suivi par un conditionnement séquentiel et alloHCT.

Le critère d’évaluation principal de l’essai était le succès du traitement, défini comme la SSM au jour 65 après alloHCT. Les investigateurs ont cherché à démontrer la non-infériorité pour le bras DISC, avec une marge de 5 % et un α unilatéral de 2,5 %. La SG à partir de la randomisation et la survie sans leucémie à partir du jour 65 ont servi de critères d’évaluation secondaires clés.

L’âge médian dans les bras DISC et RIST était de 61 ans ; moins de la moitié des patients étaient des femmes (45 % contre 42 %, respectivement) et la plupart des patients avaient un indice de performance ECOG de 0 ou 1 (88 % contre 90 %). “Les patients avaient une maladie active – les deux tiers définis par une mauvaise réponse d’induction et un tiers définis par une rechute de la LMA”, a noté Schetelig.

Dans le bras DISC, le délai médian jusqu’à la greffe était de 4 semaines, et il convient de noter que 76 % des patients ont été pris en charge par une attente sous surveillance uniquement pendant cette période. Seize semaines après la randomisation, 97 % de la population en intention de traiter avait subi une transplantation.

Dans le bras RIST, Schetelig a noté qu’un patient sur deux a obtenu une RC avec une chimiothérapie de sauvetage. Ici, le délai médian avant la transplantation était de 8 semaines. “Je tiens à souligner que la plupart des patients qui n’avaient pas obtenu de RC ont quand même procédé à une greffe – 72 % après un conditionnement séquentiel”, a-t-il déclaré. Dans ce bras, 93 % des patients ont été transplantés à la semaine 17 de la randomisation.

L’incidence des effets indésirables (EI) de grade 3 ou plus était plus faible dans le bras DISC par rapport au bras RIST, à 23 % et 64 %, respectivement (P < .001). Notamment, ceux du bras DISC ont également passé moins de temps à l'hôpital avant la transplantation que ceux du bras RIST, à une moyenne de 19 jours (intervalle, 7-63) contre 42 jours (intervalle, 9-75 ; P < .001). Les taux de mortalité au jour 28 à partir du moment de la randomisation dans les bras DISC et RIST étaient de 3,6 % contre 1,5 %, respectivement.

Dans le bras DISC, 4 patients n’ont pas subi de greffe en raison d’un décès dû à une septicémie (n = 2), à une leucémie (n = 1) ou ont décidé de ne pas alloHCT (n = 1). Dans le bras RIST, 6 patients ne sont pas passés au HCT ; 3 patients ne l’ont pas fait parce qu’ils sont décédés d’une pneumonie, 1 à cause d’ICB, 1 à cause d’AML réfractaire et 1 a décidé de ne pas le faire.

Le délai de sortie et la mortalité hospitalière ne différaient pas entre les 2 bras, a ajouté Schetelig.

“Une conclusion plus générale et une déclaration prospective est que le bénéfice de tout traitement [aimed] de meilleurs résultats après une greffe allogénique en induisant une RC avant la greffe devraient être démontrés dans des essais cliniques prospectifs », a déclaré Schetelig.

_Référence

_{Stelljes M, Middeke JM, Bug G, et al. Chez les patients atteints de LAM en rechute/réfractaire, le conditionnement séquentiel et la greffe allogénique immédiate de cellules souches (allo-HCT) entraînent une survie globale et sans leucémie similaire par rapport à la chimiothérapie d’induction de rémission intensive suivie d’allo-HCT : résultats de l’essai randomisé de phase III ASAP. Sang. 2022;140(supplément 1):9-11. doi:10.1182/blood-2022-159962}