L’annonce des résultats de la phase III du CheckMate 816 semble ouvrir la porte au traitement néoadjuvant du NSCLC de stade précoce. Bien qu’il soit encore difficile de savoir si le traitement néoadjuvant entraîne un bénéfice en termes de survie, des critères d’évaluation tels que la réponse pathologiquement complète indiquent un effet clinique important. De plus, le traitement ne semble entraîner qu’un retard ou une annulation limités du traitement chirurgical. Le pneumologue Dr Jeroen Hiltermann (UMCG) met les résultats en perspective.
Les participants au CheckMate 816 comprenaient 358 patients atteints d’un CPNPC résécable nouvellement diagnostiqué (IB à IIIA selon la septième édition de la classification TNM ; voir encadré).1 Les patients ne présentaient aucune anomalie de l’EGFR ou de l’ALK et ont été randomisés pour recevoir trois cycles de chimiothérapie néoadjuvante ou trois cycles de chimiothérapie néoadjuvante plus une immunothérapie de nivolumab. Les patients ont subi une intervention chirurgicale dans les six semaines suivant le traitement et peuvent ensuite recevoir une chimiothérapie ou une radiothérapie adjuvante.
Les principaux critères d’évaluation de l’étude étaient la survie sans événement et la réponse pathologiquement complète, définie comme l’absence de cellules tumorales viables, à la fois dans la tumeur primaire et dans les ganglions lymphatiques. Ce critère a été atteint chez environ un quart des patients du bras chimiothérapie-nivolumab (24 %) contre seulement 2 % dans le bras chimiothérapie seule. En ne considérant que les patients qui ont effectivement subi une résection, le nombre de réponses pathologiquement complètes était encore plus élevé à 30%. La médiane de survie sans événement était également significativement plus longue dans le groupe traité par immunothérapie, à 31,6 contre 20,8 mois (HR 0,63), respectivement.
Jeroen Hiltermann s’attend à ce que l’obtention d’une réponse pathologique complète devienne un concept important dans le traitement du NSCLC à un stade précoce. “Une réponse pathologiquement complète est un nouveau concept dans le cadre du NSCLC et signifie qu’il n’y a aucune tumeur visible du tout lorsque le pathologiste examine systématiquement l’échantillon de tissu. Je m’attends à ce que ce soit une lecture importante. Cela n’a pas encore été associé à la survie globale – ces données sont encore immatures – mais on s’attend à ce que cela ait une forte relation positive. La question est alors de savoir si vous devez encore opérer le groupe avec une réponse pathologiquement complète. Nous ne le savons pas. Mais ce sont des patients qui bénéficient grandement de ce traitement d’induction. En général, vous voyez également que les patients qui ont reçu une chimio-immunothérapie ont une réduction beaucoup plus forte de la tumeur par rapport aux patients qui n’ont reçu qu’une chimiothérapie. Cela semble donc vraiment être un traitement beaucoup plus efficace.
Délai de chirurgie acceptable
De plus, un résultat rassurant est que le traitement néoadjuvant n’a pas eu d’impact majeur sur la chirurgie ultérieure. “Il y avait des inquiétudes à ce sujet au préalable”, explique Hiltermann. « Si vous prétraitez les patients, pouvez-vous toujours les opérer correctement ? N’allez-vous pas entrer dans des zones de nécrose qui pourraient causer des problèmes pendant la chirurgie ? Mais cela ne semble pas trop mal et c’est un résultat très important de cette étude. Au final, parmi tous les patients randomisés dans le bras chimiothérapie-nivolumab, 83,2 % ont subi une intervention chirurgicale et 75,4 % dans le bras chimiothérapie.
Hiltermann : « 17 % n’ont donc pas subi d’intervention chirurgicale, dont 7 % ont progressé et 1 % ont eu des effets secondaires. Ce dernier n’est bien sûr pas souhaitable, car vous ne voulez certainement pas que cela se produise, mais je ne trouve pas ces chiffres effrayants. En outre, il semble y avoir des avantages chirurgicaux associés à la chimio-immunothérapie néoadjuvante, souligne Hiltermann. “Les patients qui avaient reçu une chimio-immunothérapie étaient plus susceptibles de subir une lobectomie au lieu d’une pneumectomie et étaient également plus susceptibles d’être traités par chirurgie mini-invasive. Et s’ils avaient subi une chirurgie mini-invasive, il était moins probable qu’ils aient besoin d’être convertis en thoracotomie. L’opération s’est donc déroulée plus facilement. Et cela ressort également, par exemple, du temps de fonctionnement médian. De plus, il y a eu un gain d’une demi-heure par rapport à la chimiothérapie (185 minutes et 214 minutes).
Une comparaison avec la norme actuelle de la chimiothérapie adjuvante est également favorable, dit Hiltermann. « En ce moment, nous opérons et donnons ensuite une chimiothérapie adjuvante. Mais une grande étude récente dans le JAMA Oncologie avec plus de 2800 patients, des données réelles ont été utilisées pour examiner le nombre de patients qui reçoivent finalement la chimiothérapie adjuvante complète, et cela n’est que de 34 %.2 Ainsi seulement 34% de cette population, la même population que dans le CheckMate-816, a reçu le traitement adjuvant, ce qui donne un bénéfice en survie de l’ordre de 5 à 7%. Dans le CheckMate 816, 94 % ont reçu un traitement d’induction complet. Ainsi, le traitement systémique semble être mieux toléré si vous le donnez avant la chirurgie plutôt qu’après.
Rétrogradation
Parce que l’utilisation de la chimio-immunothérapie néoadjuvante conduit à un nombre considérable de réponses pathologiquement complètes, une question importante pour le futur proche est de savoir quelle politique devrait être pour les patients qui atteignent ou n’atteignent pas ce critère. “Je m’attends à ce que les patients qui ont une réponse pathologiquement complète puissent avoir terminé les traitements et que vous puissiez les suivre”, a déclaré Hiltermann. « Et que ce groupe montre une bonne survie à cinq ans qui est meilleure que ce que nous avons vu jusqu’à présent dans les stades II et III du NSCLC. Mais que faire des patients qui n’ont pas de réponse pathologiquement complète ? Vous voudrez certainement l’opérer et ensuite vous voudrez donner un traitement adjuvant, probablement dans un premier temps dans un contexte d’étude. Mais à quoi cela ressemblera est encore spéculatif. La discussion portera, par exemple, sur les patients qui ont un downstaging mais qui ont toujours une tumeur dans une glande, par exemple. Allez-vous l’opérer ou allez-vous continuer jusqu’à la chimioradiothérapie ? »
Pour le stade III NSCLC en particulier, l’approche pourrait changer à la suite des résultats, Hiltermann s’attend. « Les patients de stade IIIA et IIIB reçoivent actuellement souvent une chimioradiothérapie, mais certains de ces patients, en particulier les patients relativement jeunes et les patients en bon état, auront plus souvent la chirurgie en option. Cela ne signifie pas que la chimioradiothérapie sera supprimée, mais les patients bénéficieront plus souvent d’un traitement d’induction puis éventuellement d’une intervention chirurgicale, surtout s’il existe un downstaging des glandes médiastinales. Cela signifierait vraiment un changement dans la politique clinique. Il est frappant de constater qu’une analyse exploratoire montre que seuls les patients ayant eu une réponse pathologique complète bénéficient réellement du traitement. L’avenir montrera exactement ce que cela signifiera pour la pratique.
L’utilisation de l’ancienne classification TNM masque quelque peu l’effet bénéfique
Dans le CheckMate 816, les patients ont été classés selon la septième édition de la classification TNM. Cela affecte la manière dont les résultats doivent être interprétés, souligne Hiltermann, car la huitième édition du TNM est actuellement utilisée. Hiltermann : « Dans le CheckMate 816, la majorité des patients – 63 % – avaient le stade IIIA, mais IIIA selon la septième classification TNM. Il s’agit donc en réalité de patients dont une grande partie aurait actuellement un stade IIIB dont la survie à cinq ans n’est que de 24 %. Mais ces patients ont été inclus dans cette étude. Si vous regardez les résultats positifs du CheckMate 816 sous cet angle, ils semblent très importants.
Cet entretien est paru dans MedNet Oncologie – Spécial Cancer du Poumon 2022-2. Ces articles sont également parus dans le Spécial Cancer du Poumon :
Références:
- Forde PM, Spicer J, Lu S, et al. Nivolumab néoadjuvant plus chimiothérapie dans le cancer du poumon résécable. N Engl J Med 2022 ; 386:1973-85.
- Kehl KL, Zahrieh D, Yang P, et al. Taux de chirurgie et de chimiothérapie adjuvante conformes aux directives chez les patients atteints d’un cancer du poumon à un stade précoce aux États-Unis Étude ALCHEMIST (Alliance A151216). JAMA Oncol. 2022;8:717-28.
