La cartographie antigénique décode les mystères des variantes et des vaccins du SRAS-CoV-2

Dans une étude récente publiée dans la revue Scienceun groupe de chercheurs a utilisé la cartographie antigénique pour étudier les modèles de réactivité croisée parmi les variantes du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) et a évalué l’impact des substitutions clés de pointe-protéine sur les réponses immunitaires après l’infection et la vaccination.

Étude: Cartographie des relations antigéniques du SRAS-CoV-2 et des réponses sérologiques. Crédit d’image : Felipe Caparros/Shutterstock

Arrière-plan

Depuis le début de la pandémie du SRAS-CoV-2, diverses variantes sont apparues, avec plus de 766 millions de cas et 6,9 millions de décès. Le variant B.1 initial, caractérisé par la mutation D614G, n’a pas échappé à la neutralisation sérique. Cependant, des variantes comme Alpha, Beta, Gamma, Delta et Omicron, qualifiées de « variantes préoccupantes » par l’Organisation mondiale de la santé (OMS), ont présenté des défis en termes d’efficacité des vaccins et des traitements. À mesure que ces variations antigéniques se sont développées, elles ont compliqué les processus de neutralisation. Des recherches plus approfondies sont dues essentielles à l’émergence et à la circulation continues de diverses variantes du SRAS-CoV-2 qui présentent divers degrés d’évasion immunitaire, ce qui complique notre compréhension des relations antigéniques et nécessite l’optimisation des stratégies vaccinales pour une protection améliorée.

À propos de l’étude

Au cours des essais cliniques, tous les échantillons de l’étude ont été collectés, y compris ceux provenant des vaccinés. Les sérums de convalescents, supposés provenir des premières infections, ont été séquencés pour l’identification des variantes. Tous les sites d’étude avaient l’approbation de l’Institutional Review Board (IRB) et les participants ont donné leur consentement éclairé.

Plusieurs échantillons post-vaccination provenaient de l’étude de phase 1 sur l’ARNm-1273 et de l’essai de phase 3 sur l’efficacité du coronavirus (COVE). Les échantillons du groupe > 3 mois après 2 × ARNm-1273 provenaient de personnes ayant reçu deux injections initiales et un rappel. Sans aucun cas d’infection antérieure par le SRAS-CoV-2, ces personnes ont contribué aux échantillons > 3 mois après 3 × ARNm-1273, qui faisaient partie d’un essai clinique spécifique. Pendant ce temps, les échantillons prélevés 4 semaines après 2× ARNm-1273.351 provenaient d’une autre cohorte d’essais cliniques.

La neutralisation a été mesurée à l’aide d’un test de virus lentiviral pseudotypé. En évaluant les niveaux de titre, les chercheurs ont identifié les écarts par rapport aux modèles attendus, appliqué des critères spécifiques et conçu une méthode pour estimer avec précision les titres moyens géométriques (GMT).

La cartographie antigénique, utilisant le progiciel Racmacs, visait à élucider l’évolution antigénique des pathogènes. Les validations ont confirmé que la carte bidimensionnelle (2D) représentait fidèlement les relations variables. Grâce à des répétitions de validation croisée, il a été déterminé que la carte 2D avait une capacité prédictive louable, quoique imparfaite. En construisant des paysages d’anticorps, la méthodologie a présenté la variation en forme de cône de la réactivité dans l’espace antigénique, offrant une visualisation unique de la carte antigénique.

Résultats de l’étude

Les chercheurs ont analysé 207 échantillons de sérum provenant d’individus vaccinés et infectés pour comprendre les schémas de neutralisation contre 21 variantes du SRAS-CoV-2 à l’aide d’une méthode approuvée par la Food and Drug Administration (FDA). Les échantillons couvraient des personnes infectées par diverses variantes du virus et celles vaccinées à des intervalles divers. Des profils de neutralisation uniques ont émergé, les variantes d’Omicron montrant particulièrement une évasion de neutralisation significative après la vaccination à l’acide ribonucléique messager multiple (ARNm)-1273.

L’analyse du GMT de 183 échantillons de sérum a montré des profils de réactivité distincts. Les groupes sériques B.1.351 et P.1 présentaient des profils de neutralisation comparables, faisant allusion à des structures virales analogues. Les variantes d’Omicron, en particulier BA.4/BA.5, ont démontré des résultats de neutralisation variés, avec une efficacité diminuée même après une troisième dose d’ARNm-1273.

Les chercheurs ont visualisé les relations antigéniques sur des cartes bidimensionnelles. Cependant, le caractère distinctif de BA.4/BA.5 nécessitait une représentation tridimensionnelle, faisant allusion à un espace antigénique unique. Ce paysage tridimensionnel d’anticorps a mis en lumière la réactivité sérique variée des différentes souches du SRAS-CoV-2. Par exemple, les sérums B.1.617.2 ont réagi de manière plus robuste contre sa variante correspondante.

En outre, les paysages post-vaccination des sérums d’ARNm-1273 ont mis en évidence des réactivités croisées variables en fonction du moment de la vaccination. L’étendue de la réactivité s’est considérablement élargie après plusieurs doses d’ARNm-1273, suggérant un mécanisme de défense évolutif avec des immunisations répétées.

Dans une cartographie détaillée, les positions des variantes étaient liées aux changements d’acides aminés partagés entre les souches pré-Omicron. Par exemple, des variantes modifiées à la position 484 sont apparues sur la droite de la carte en raison d’une neutralisation réduite. Les variantes supérieures, comme B.1.1.7 et B.1.351, avaient une substitution à la position 501. B.1.351 et P.1 avaient des modifications à la position 417, et les variantes de la moitié inférieure avaient des substitutions à la position 452. Variantes Omicron, avec plus de 15 modifications du domaine de liaison au récepteur (RBD), regroupées distinctement.

Pour comprendre ces changements antigéniques, 10 pseudotypes lentiviraux avec substitutions singulières ont été créés. Leurs effets antigéniques correspondaient généralement aux modèles figurant sur la carte des variantes de type sauvage. La position 484 présentait des changements antigéniques prononcés, tandis que la position 417 présentait des changements nuancés. La seule altération de N501Y n’a pas modifié de manière significative la carte antigénique.

Des évaluations approfondies ont révélé des sensibilités sériques lorsque les variantes ne différaient qu’aux positions 484 ou 501. Par exemple, les réponses sériques BA.1 se sont éloignées de la position 484. Les sensibilités en position 501 sont liées à l’acide aminé spécifique de la variante infectante. Les substitutions K417N ont révélé des profils de réactivité sérique uniques, faisant peut-être allusion à des similitudes structurelles. En revanche, la plupart des groupes sériques pouvaient discerner des variantes ne différant que par le changement de L452R.

Enfin, l’étude a examiné l’impact des altérations du domaine N-terminal (NTD). En général, les modifications d’un seul acide aminé dans le RBD n’étaient pas affectées par les modifications simultanées des MTN. Cependant, les mutants comme B.1.351+N417K différaient notamment des autres virus ayant des structures RBD similaires.