Un groupe de chercheurs de l’Université de Nagoya au Japon a utilisé un modèle de rat pour montrer que la mutation BRCA1, qui touche 1 personne sur 500, augmente les risques de mésothéliome malin (MM), un cancer lié à l’exposition à l’amiante. Leurs découvertes ont été rapportées dans Sciences du cancer.
Le MM est une forme agressive de cancer le plus souvent causée par une exposition à l’amiante. La tumeur se développe dans le mésothélium, une fine couche de tissu qui recouvre la plupart des organes internes. Bien qu’il existe plusieurs traitements pour le MM, il est souvent mortel.
Le MM est particulièrement dangereux car il utilise les défenses normales de l’organisme pour créer un environnement propice à sa croissance. Une défense importante contre le cancer est la ferroptose, qui utilise le fer pour provoquer la mort cellulaire et est importante pour la suppression des tumeurs. Cependant, le MM peut accumuler du fer lui-même, ce qui provoque des ruptures dans les brins d’ADN du corps, provoquant des changements génomiques dans le mésothélium qui favorisent la tumeur.
Le corps dispose également d’un mécanisme de défense contre ces cassures de brins qui utilise une protéine codée par le gène BRCA1. Cependant, chez les personnes porteuses d’une mutation BRCA1, une maladie héréditaire, la défense contre ces ruptures de brins est limitée. Cela rend ces personnes particulièrement sensibles au MM.
Un groupe dirigé par le professeur Shinya Toyokuni de la Graduate School of Medicine and Center for Low-temperature Plasma Sciences de l’Université de Nagoya, en collaboration avec l’Université de Tokyo et les National Institutes for Quantum Science and Technology, a étudié le MM causé par l’exposition à l’amiante blanc dans BRCA1 rats mutants.
Ils ont découvert que les protéines liées à la ferroptose étaient significativement réduites chez les rats mutants BRCA1 quelques semaines après l’exposition à l’amiante blanc. De même, le MM de rats mutants présentait une dérégulation du métabolisme du fer, telle qu’une diminution du fer ferrique stable et de l’expression de la ferritine, qui sont toutes deux importantes dans la ferroptose. Au niveau génétique, ils ont également découvert que la tumeur avait régulé à la hausse deux de ses gènes, Slc7A11 et Gpx4, connus pour entraîner une résistance à la ferroptose. Pris ensemble, ces résultats suggèrent que le déficit en BRCA1 conduit à une résistance à la ferroptose plus précoce, ce qui crée un environnement favorable à la croissance tumorale.
Bien que le mécanisme exact soit inconnu, Toyokuni a une hypothèse. “Notre compréhension est que les mitochondries, un organite clé du métabolisme du fer, sont plus susceptibles d’être endommagées, ce qui accumule plus de fer de manière intracellulaire et dans l’environnement extracellulaire à proximité”, a-t-il déclaré.
Bien que nous n’en soyons qu’à nos débuts, Toyokuni pense que leur expérience a des implications importantes pour les personnes porteuses de mutations BRCA1. «Je recommanderais aux personnes atteintes de mutations BRCA1 qui sont exposées à l’amiante de surveiller régulièrement les radiographies pulmonaires et d’effectuer des dons de sang réguliers, ce qui a montré des effets préventifs sur des modèles animaux. Nous tenons à souligner qu’il est particulièrement important d’éviter l’exposition à l’amiante blanc pour les personnes atteintes de mutations BRCA1.
Cette étude, « L’haploinsuffisance BRCA1 altère le métabolisme du fer pour favoriser le mésothéliome induit par le chrysotile via la résistance à la ferroptose », a été publiée dans la revue Sciences du cancer le 21 décembre 2022, à DOI : 10.1111/cas.15705
Auteurs:
Yaguang Luo, Shinya Akatsuka, Yashiro Motooka, Yingyi Kong, Hao Zheng, Tomoji Mashimo, Tatsuhiko Imaoka et Shinya Toyokuni
Personne-ressource pour les médias :
Matthieu Coslet
Bureau des communications internationales, Université de Nagoya
