Ils découvrent un mécanisme moléculaire lié à la mort des neurones

Le cerveau humain est un organe qui consomme environ 20 à 25 pour cent de l’énergie nécessaire à l’ensemble du corps. Cette forte demande énergétique pour les fonctions neuronales dépend du transport et de la distribution précise des mitochondries – les organites cellulaires qui génèrent de l’énergie – dans chaque neurone. Aujourd’hui, une étude identifie pour la première fois un complexe moléculaire qui régule le transport des mitochondries au sein des neurones et la mort neuronale. La découverte du complexe, présent exclusivement chez les mammifères les plus évolués, pourrait permettre de trouver de nouvelles cibles thérapeutiques contre les maladies neurodégénératives comme la maladie de Parkinson, les pathologies neuromusculaires ou encore certains types de tumeurs.

Les travaux, réalisés avec des modèles animaux et des cultures cellulaires, sont dirigés par le professeur Eduardo Soriano, de l’Université de Barcelone (UB) et de l’Institut de neurosciences de l’UB (UBneuro) et du Centre de recherche biomédicale en réseau sur les maladies neurodégénératives (CIBERNED). , et la chercheuse Anna María Aragay, membre du Conseil Supérieur de la Recherche Scientifique (CSIC) et de l’Institut de Biologie Moléculaire de Barcelone (IBMB) du CSIC.

L’étude, dont les premiers auteurs sont Ismael Izquierdo (IBMB), Serena Mirra et Yasmina Manso (UB et CIBERNED), souligne également la participation d’Adolfo López de Munain, de l’Hôpital Universitaire de Donostia, Xavier Navarro, de l’Université Autonome de Barcelone. (UAB), tous deux membres du groupe CIBERNED et de José Antonio Enríquez, collaborateur du Centre de recherche biomédicale sur la fragilité et le vieillissement en bonne santé (CIBERFES) et du Centre national de recherche cardiovasculaire Carlos III (CNIC).

Fournir de l’énergie pour les fonctions neuronales

«Dans les neurones, le processus de transport mitochondrial est déterminant, puisque ces organites doivent être présents le long de tous les axones et dendrites – extensions des neurones – pour fournir de l’énergie à la neurotransmission et aux fonctions neuronales, processus qui nécessitent une grande demande énergétique. Cette grande consommation dépend d’une distribution très spécifique et précise des mitochondries à l’intérieur des neurones”, explique Soriano, codirecteur de la recherche et membre du Département de Biologie Cellulaire, Physiologie et Immunologie de la Faculté de Biologie de l’UB.

L’étude révèle que le complexe mitochondrial Alex3/Gαq interagit avec la machinerie mitochondriale pour distribuer et transporter ces organites cellulaires à travers les axones et les dendrites des neurones. L’ensemble de ce processus de transport dépend de l’interaction de la protéine Gq avec la protéine mitochondriale Alex3.

«Pour la première fois, nous avons découvert que le complexe Alex3/Gαq est essentiel non seulement au transport et au fonctionnement des mitochondries, mais également à la physiologie neuronale, au contrôle des mouvements et à la viabilité neuronale. Si ce système est inactivé – par exemple chez les souris présentant un déficit spécifique de la protéine Alex3 dans le système nerveux central – le trafic mitochondrial est réduit, il y a moins d’arborisation dendritique et axonale, ce qui entraîne des déficits moteurs, voire la mort neuronale. », détaille Aragay, codirecteur de l’enquête.

Auparavant, les auteurs des travaux avaient déjà décrit dans des études antérieures que les protéines Alex3 et Gαq régulaient le transport mitochondrial. Cependant, on ne savait toujours pas comment ils interagissaient ni les mécanismes moléculaires qui participaient au processus.

L’interaction du complexe mitochondrial Alex3/Gαq est régulée par les récepteurs couplés aux protéines G (GPCR), selon les travaux. Ce sont des récepteurs de nombreuses molécules – hormones, neurotransmetteurs, cannabinoïdes, etc. – ayant différentes fonctions dans l’organisme.

«L’activation des GPCR modifie non seulement la distribution mitochondriale, mais également sa fonction et, comme effet le plus notable, la croissance et la viabilité neuronales. Notre étude suggère que, de manière générale, ces molécules qui interagissent avec ces récepteurs pourraient réguler divers aspects de la biologie mitochondriale via les GPCR”, détaillent les experts.

La nouvelle étude révèle un mécanisme décisif lié à la mort neuronale et aux altérations motrices chez les mammifères les plus évolués, qui pourrait aider à lutter contre les maladies neurodégénératives. (Image : Signalisation scientifique. CC PAR)

Contrôler les récepteurs pour lutter contre les maladies

Bien que les mécanismes d’action soient encore mal compris, il semble que les différentes fonctions jouées par la protéine Alex3 pourraient être associées à diverses pathologies. Par exemple, tout indique que les délétions – perte d’un fragment d’ADN – du gène Alex3 facilitent l’apparition de certaines tumeurs (cancers épithéliaux). Dans d’autres cas, la suppression ou l’inhibition de son expression a un effet protecteur dans certaines tumeurs (cancer du foie).

En plus de sa relation avec le cancer, certaines variantes génétiques de la protéine Alex3 et de sa famille de gènes sont également liées aux maladies neurodégénératives, en particulier la maladie de Parkinson, à l’apnée du sommeil et aux maladies métaboliques.

«Le fait qu’aucune mutation inactivatrice n’ait été identifiée dans les bases de données de milliers de génomes humains indiquerait que le gène Alex3 a une fonction très importante. Sa perte totale n’est pas viable dans l’organisme et ne se retrouverait que sous la forme d’une mutation somatique dans les tumeurs”, explique le professeur Gemma Marfany, co-auteur des travaux et membre du Département de génétique, microbiologie et statistique de l’UB, Institut de Biomédecine de l’UB (IBUB) et Réseau Centre de Recherche Biomédicale sur les Maladies Rares (CIBERER).

“De plus, les mutations du gène codant pour Gαq chez l’homme provoquent des troubles moteurs, des déficits cognitifs, une déficience intellectuelle et l’épilepsie”, explique Aragay. Les auteurs soulignent que ces données montrent la pertinence du complexe identifié pour la fonction neuronale.

« Pouvoir contrôler la biologie mitochondriale depuis l’extérieur des cellules grâce aux récepteurs GPCR est un grand avantage. Actuellement, il existe de nombreuses molécules spécifiques qui activent ou inhibent ces récepteurs. Il est donc important d’explorer la possibilité de contrôler la localisation et la biologie des mitochondries dans les maladies où se produit un déficit de ces organites (par exemple, maladies mitochondriales ou neuromusculaires). ), ou dans des pathologies où l’inhibition du métabolisme a des effets thérapeutiques positifs (par exemple le cancer)”, conclut l’équipe.

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L’étude s’intitule « Un complexe protéique Alex3/Gαq spécifique aux mammifères régule le trafic mitochondrial, la complexité dendritique et la survie neuronale ». Et cela a été publié dans la revue académique Science Signaling. (Source : Université de Barcelone)