IFNγ identifié comme crucial pour réduire la charge virale pulmonaire dans le COVID-19, selon une nouvelle recherche

Dans une étude de cohorte publiée dans Communications naturelles, des chercheurs des États-Unis d’Amérique ont étudié le rôle de l’interféron de type 2 (IFNγ) dans l’immunité antivirale contre le coronavirus 2 (SARS-CoV-2) du syndrome respiratoire aigu sévère dans des modèles murins.

Ils ont découvert qu’une réponse IFNγ préétablie dans les poumons peut protéger contre l’infection par le SRAS-CoV-2, indiquant l’utilisation potentielle de l’IFNγ comme agent prophylactique dans la gestion de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19).

Étude : L’interféron gamma d’origine bactérienne ou administré passivement conditionne les poumons pour un contrôle précoce du SRAS-CoV-2. Crédit d’image : PrinceJoy/Shutterstock.com

Arrière-plan

Le COVID-19, provoqué par le SRAS-CoV-2, infecte principalement les cellules épithéliales pulmonaires exprimant l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2). Alors que les interférons (IFN) des types 1 et 3 sont connus pour leur rôle dans la réponse antivirale, le rôle de l’IFN de type 2 (IFNγ), notamment dans l’infection par le SRAS-CoV-2, est mal compris. L’IFNγ est une cytokine produite par les cellules immunitaires en réponse à une infection bactérienne pour lutter contre les agents pathogènes intracellulaires.

Bien que l’IFNγ ne soit généralement pas requis pour la résistance virale pulmonaire, des études chez la souris et chez les patients immunodéprimés indiquent que le traitement par l’IFNγ recombinant peut être utile contre les infections virales, notamment celle du SRAS-CoV-2.

Les preuves sur les thérapies agissant par l’intermédiaire des IFN ont mis en évidence que le moment du traitement par rapport à l’exposition virale est critique, nécessitant souvent une administration avant ou après l’exposition.

Il est intéressant de noter qu’une réponse continue de l’IFN à une infection existante ou récente, telle qu’une infection pulmonaire par Mycobactérie bovis Le BCG (abréviation de Bacillus Calmette-Guérin) a démontré une protection contre le SRAS-CoV-2 dans des modèles animaux.

Par conséquent, les chercheurs de la présente étude ont exploré les mécanismes à la base de la protection offerte par une infection bactérienne concomitante contre le SRAS-CoV-2 tout en mettant en lumière le rôle potentiel de l’IFNγ dans le processus.

À propos de l’étude

Dans la présente étude, des souris B6 de type sauvage (WT) ont été inoculées par voie intraveineuse (iv) avec du BCG ou une solution saline tamponnée au phosphate (PBS, contrôle) 40 à 45 jours avant qu’ils ne soient soumis à une provocation intranasale avec la souche B.1.351 du SRAS-CoV-2. Au jour 3, les poumons ont été isolés et le titre viral a été mesuré dans l’homogénat à l’aide du TCID.₅₀ (abréviation de dose infectieuse de 50 % en culture tissulaire).

De plus, le séquençage de l’ARN unicellulaire (scRNAseq) a été réalisé sur les cellules pulmonaires isolées. Les amas de cellules ont été analysés par regroupement Seurat et cytométrie en flux.

Après 28 jours de vaccination par le BCG, une coloration aux cytokines a été réalisée sur des suspensions de cellules pulmonaires. Des expériences similaires ont été réalisées dans Ifngr1^−/− souris pour comprendre l’effet de la signalisation IFNγ sur la protection.

De plus, pour comprendre si la signalisation IFNγ dans le compartiment non hématopoïétique est suffisante pour la protection induite par le BCG, Ifngr1^−/− les souris ont été irradiées et leur moelle osseuse a été reconstituée avec des cellules WT.

Les cellules activement infectées ont été identifiées en colorant le tissu pulmonaire pour la nucléocapside du SRAS-COV-2 et en utilisant sur site hybridation (ISH). L’IFNγ recombinant a été administré par voie intranasale au WT ou Ifngr1^−/− animaux deux jours avant et un jour après le défi SARS-CoV-2, et leurs poumons ont été analysés au jour 3.

L’analyse statistique impliquait la détermination des valeurs p à l’aide du test de Student. t-test, test de Mann-Whitney, analyse de variance unidirectionnelle (ANOVA) avec post-test de Tukey, ou test de Kruskal-Wallis avec post-test de Dunn.

Résultats et discussion

Trois jours après le défi SARS-CoV-2, les poumons des animaux WT BCG ont montré une charge virale significativement réduite par rapport aux témoins. Alors que les poumons des animaux traités au BCG étaient enrichis en lymphocytes T, ceux des animaux témoins traités au PBS étaient enrichis en fibroblastes.

Les données scRNAseq ont montré que les poumons des animaux traités par le BCG présentaient des gènes exprimés de manière plus différentielle (liés à l’inflammation, à l’immunité antivirale et à la signalisation IFN) dans les macrophages et les cellules dendritiques par rapport aux témoins.

Bien que les niveaux d’autres IFN ne variaient pas entre les deux groupes, l’IFNβ et l’IFNγ étaient significativement plus élevés dans les échantillons d’animaux traités au BCG que dans les échantillons témoins. Les lymphocytes T et les cellules tueuses naturelles étaient les principales sources d’IFNγ.

Aucune réduction de la charge virale n’a été observée Ifngr1^−/− souris (sans récepteur IFNγ), ce qui suggère que la signalisation IFNγ est nécessaire pour la protection induite par le BCG contre le SRAS-CoV-2. En outre, le BCG s’est avéré protéger les modèles de souris gravement atteintes du virus, mais les animaux traités avec des anti-IFNγ n’ont pas reçu de protection significative, confirmant le rôle de l’IFNγ.

Les souris WT traitées au BCG ont également montré une réponse réduite aux cytokines inflammatoires, quelle que soit la présence d’IFNγ. L’étude montre que l’IFNγ induit par le BCG, présent pendant la provocation virale, contrôle la charge virale plutôt que l’inflammation liée au SRAS-CoV-2.

Etudes réalisées sur des produits irradiés et reconstitués Ifngr1^−/− des souris ont montré que la signalisation IFNγ dans les cellules non hématopoïétiques est suffisante pour la protection induite par le BCG contre le SRAS-CoV-2.

Les cellules épithéliales bronchiolaires, les macrophages et les pneumocytes étaient les plus immunoréactifs à la nucléocapside du SRAS-CoV-2. Les résultats suggèrent que l’IFNγ induit par le BCG contrôle l’infectivité et/ou la réplication du SRAS-CoV-2 dans les cellules épithéliales. Les données ont montré que l’IFNγ induisait l’expression de protéines régulées par l’IFN par les cellules épithéliales pulmonaires, y compris un facteur de restriction virale.

Notamment, les souris WT auxquelles on a administré de l’IFNγ recombinant ont montré une charge virale réduite ou nulle, ce qui suggère que les réponses IFNγ préexistantes peuvent contrôler l’infection et/ou la réplication du SRAS-CoV-2 dans les cellules épithéliales, protégeant ainsi l’hôte des lésions tissulaires et de l’immunopathologie associées.

Conclusion

Les résultats de la présente étude suggèrent que les infections bactériennes, en particulier l’administration intraveineuse de BCG, qui provoquent spécifiquement des réponses IFNγ dans les poumons, pourraient limiter l’infection par le SRAS-CoV-2.

Ils mettent en valeur le potentiel prophylactique de l’IFNγ recombinant administré par voie intranasale pour offrir une protection contre l’infection par le SRAS-CoV-2 afin d’améliorer les résultats dans la gestion du COVID-19 et encouragent la poursuite des recherches.