Explication : Une nouvelle classe d’antibiotiques a été découverte – à quel point devrions-nous être excités ? | Nouvelles

L’actualité d’une toute nouvelle classe d’antibiotiques et d’un candidat clinique prometteur, la zosurabalpine, contre l’agent pathogène prioritaire, Acinetobacter baumannii a suscité un grand enthousiasme dans le monde entier.1,2 Non seulement cela fait longtemps qu’une nouvelle classe d’antibiotiques n’a pas été découverte, mais A. baumannii est un pathogène pour lequel le nombre d’options de traitement disponibles diminue rapidement.

Qu’est-ce que la nouvelle classe d’antibiotiques et comment fonctionne-t-elle ?

La nouvelle classe d’antibiotiques est un peptide macrocyclique, qui représente une classe de composés structurellement distincte avec un mode d’action différent de celui de tout antibiotique actuellement utilisé. La nouvelle classe d’antibiotiques a été découverte en criblant une bibliothèque de 45 000 peptides macrocycliques, produit par Tranzyme Pharma par synthèse parallèle en phase solidecontre une gamme d’agents pathogènes humains.

La nouvelle classe d’antibiotiques s’est révélée avoir une activité puissante contre les bactéries résistantes aux carbapénèmes. A. baumannii (Crabe) et agit en bloquant le transport du lipopolysaccharide (LPS) – un composant important de la membrane externe des bactéries à Gram négatif – de la membrane interne jusqu’à sa destination sur la membrane externe. Pour ce faire, ces peptides macrocycliques inhibent un complexe de protéines situé entre les couches membranaires interne et externe de la bactérie. L’inhibition du transport du LPS amène ces molécules bactériennes à s’accumuler jusqu’à atteindre des niveaux toxiques à l’intérieur de la cellule, tuant finalement la bactérie.

“De nombreux composés sont connus pour inhiber des éléments tels que les transporteurs d’efflux dans la membrane des bactéries Gram-positives et Gram-négatives. [pathogens]explique Brendan Gilmore, professeur de microbiologie pharmaceutique à l’Université Queen’s de Belfast, Royaume-Uni. «Ce qui est intéressant ici, c’est qu’il s’agit d’un système de transport de LPS spécifique avec sept protéines et que la cible est ce qu’ils décrivent comme un site de liaison composite.» Cela signifie que le site de liaison n’est présent que lorsque le LPS est dans le transporteur lui-même et c’est à ce moment-là que les composés agissent. C’est une approche élégante et soignée.

Pourquoi est-ce une découverte importante ?

Le crabe est un agent pathogène mondial majeur et est classé comme agent pathogène de priorité 1 par l’Organisation mondiale de la santé, aux côtés des bactéries multirésistantes, et constitue une menace particulière dans les hôpitaux, les maisons de retraite et parmi les patients vulnérables. Ces agents pathogènes peuvent provoquer des infections graves, voire mortelles.

«Il s’agit généralement d’agents pathogènes qui provoquent une augmentation des infections, qui sont résistants aux antibiotiques et qui ne disposent que de peu ou même d’aucun composé en cours pour les combattre efficacement, ce qui les place en tête de la liste des priorités», explique Gilmore. ‘[Crab] a également un taux de mortalité très élevé.

Les options de traitement pour le crabe sont en déclin, avec des estimations de mortalité allant de 40 à 60 %, en partie à cause du manque d’options de traitement efficaces. On espère que cette nouvelle classe d’antibiotiques pourrait aider. Cette découverte pourrait également ouvrir la porte au ciblage du système de transport LPS d’autres bactéries à Gram négatif, telles que Escherichia coli.3

Depuis combien de temps n’avons-nous pas eu une nouvelle classe d’antibiotiques ?

De nouvelles classes d’antibiotiques n’apparaissent pas très souvent. Cela fait plus de 50 ans qu’une nouvelle classe chimique d’antibiotiques ayant une activité contre A. baumannii a été approuvé.

«Il y a eu une période d’activité intense entre les années 1940 et le milieu des années 1960 – l’âge d’or de la découverte des antibiotiques – et à partir de cette époque, nous semblons avoir considérablement réduit notre capacité à trouver de nouveaux composés… et nous avons en quelque sorte compté sur depuis lors sur ces composés», déclare Gilmore.

Pourquoi est-il si difficile de développer de nouveaux antibiotiques ?

Les bactéries à Gram négatif sont particulièrement difficiles à tuer car leur membrane cytoplasmique est entourée d’une membrane externe qui bloque l’entrée de la plupart des antibiotiques.

«Les organismes Gram-négatifs décorent leur membrane externe avec du LPS, qui agit comme une ligne de défense et confère une résistance inhérente aux antibiotiques et aux biocides», explique Gilmore. ‘C’est pourquoi A. baumannii est un agent pathogène persistant associé aux hôpitaux, car il est résistant à de nombreux biocides utilisés pour désinfecter les surfaces à fort contact.

Cependant, un problème majeur entravant le développement de nouveaux antibiotiques est le manque d’incitations disponibles pour encourager les grandes sociétés pharmaceutiques à investir dans les antibiotiques, plutôt que de se concentrer sur les médicaments à succès.

«L’analyse de rentabilisation des nouveaux antibiotiques s’est pour l’essentiel évaporée et, bien que cliniquement la valeur placée soit élevée, financièrement, la valeur placée est raisonnablement faible… et les grandes sociétés pharmaceutiques ont progressivement quitté le domaine», explique Gilmore. «La découverte d’antibiotiques est difficile», poursuit-il. ‘C’est tout ou rien. Vous pouvez y investir beaucoup de temps et ne rien découvrir du tout. Le taux d’attrition de ces composés est élevé et, s’ils obtiennent l’approbation, les entreprises sont confrontées à cette réalité qui [their drug] est susceptible d’être soumis à une gestion antimicrobienne assez stricte.

À quel point sommes-nous près d’avoir un nouveau médicament ?

Nous disposons désormais d’un candidat clinique dérivé de cette classe de peptides macrocycliques appelé zosurabalpine.2 Les chercheurs ont découvert que la zosurabalpine pouvait traiter le crabe hautement résistant aux médicaments à la fois in vitro et dans plusieurs modèles d’infection de souris, y compris la septicémie.

Les chercheurs ont déclaré que les résultats démontrent le potentiel de la zosurabalpine en tant qu’antibiotique et qu’elle a maintenant été évaluée dans deux essais cliniques de phase I qui ont montré que des doses intraveineuses uniques de 10 mg à 2 000 mg de zosurabalpine étaient sûres et, dans l’ensemble, bien tolérées.4 Des essais cliniques supplémentaires seront Il est nécessaire d’évaluer plus en détail l’innocuité et l’efficacité du médicament avant de pouvoir envisager son approbation par les organismes de réglementation des médicaments.

Cette nouvelle découverte a fait la une des journaux – mais est-il encore trop tôt pour s’enthousiasmer ?

Même si la zosurabalpine donne de bons résultats lors des essais cliniques, elle devra néanmoins passer par les processus d’approbation habituels avant de pouvoir être proposée systématiquement aux patients. Des fonds seront également nécessaires pour garantir que ce processus puisse aller de l’avant – et mettre un nouveau médicament sur le marché n’est pas bon marché.

Cependant, Gilmore souligne qu’il s’agit d’un nouveau composé pour une « superbactérie vraiment problématique » soutenu par le poids d’une grande société pharmaceutique, Roche. Il dit que la découverte de cette nouvelle classe d’antibiotiques devrait donner « l’espoir » qu’il existe de nouvelles cibles, ce qui pourrait revigorer le pipeline de médicaments antibiotiques.

Quand pourrait-il être disponible pour les patients ?

«Cinq à 10 ans ne seraient pas un délai déraisonnable pour passer de la molécule au chevet du patient», déclare Gilmore. “Mais c’est à ce moment-là que les grosses sommes d’argent entrent en jeu. De toute évidence, beaucoup de ressources ont été dépensées jusqu’à présent, mais c’est à ce moment-là que cela deviendra réel et que les grosses dépenses pour Roche entreront en jeu.”

2024-01-16 17:30:12
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