ÉTUDE Une nouvelle ère dans le développement de médicaments : les peptides oraux

Pendant des décennies, un nombre important de protéines, essentielles au traitement de diverses maladies, sont restées difficiles à reproduire pour une thérapie médicamenteuse orale. Les petites molécules traditionnelles ont souvent du mal à se lier aux protéines à surface plane ou nécessitent une spécificité pour certains homologues protéiques. En règle générale, les produits biologiques plus volumineux pouvant cibler ces protéines nécessitent une injection, ce qui limite le confort et l’accessibilité du patient.

Dans une nouvelle étude publiée le 28 décembre dans la revue Nature Chimique Biologiecités par News.ro, des scientifiques de l’EPFL (Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne, Suisse) ont atteint une étape importante dans le développement des médicaments.

Leurs recherches mettent en évidence une nouvelle classe de médicaments disponibles par voie orale, répondant à un défi de longue date de l’industrie pharmaceutique.

“Il existe de nombreuses maladies pour lesquelles des cibles ont été identifiées, mais il n’a pas été possible de développer des médicaments qui s’y fixent et les atteignent”, explique le professeur Christian Heinis de l’EPFL.

Selon le professeur suisse, la plupart d’entre eux sont des types de cancer, et bon nombre des cibles de ces cancers sont des interactions protéine-protéine, importantes pour la croissance tumorale, mais qui ne peuvent pas être inhibées.

L’étude s’est concentrée sur les peptides cycliques, qui sont des molécules polyvalentes connues pour leur haute affinité et spécificité dans la liaison à des cibles pathologiques difficiles.

Dans le même temps, le développement de peptides cycliques en tant que médicaments oraux s’est avéré difficile, car ils sont rapidement digérés ou mal absorbés par le tractus gastro-intestinal.

“Les peptides cycliques présentent un grand intérêt pour le développement de médicaments car ces molécules peuvent se lier à des cibles difficiles pour lesquelles il a été difficile de générer des médicaments à l’aide de méthodes établies”, dire prof. Heinis.

De plus, les peptides cycliques ne peuvent généralement pas être administrés par voie orale – comme une pilule – ce qui limite considérablement leur application, note-t-il.

L’équipe de recherche a ciblé l’enzyme thrombine, qui est une cible essentielle de la maladie en raison de son rôle central dans la coagulation sanguine ; la régulation de la thrombine est essentielle pour la prévention et le traitement des troubles thrombotiques tels que les accidents vasculaires cérébraux (accident vasculaire cérébral) et les crises cardiaques (infarctus du myocarde).

Pour générer des peptides cycliques capables de cibler la thrombine et suffisamment stables, les chercheurs ont développé une stratégie de synthèse combinatoire en deux étapes pour synthétiser une vaste bibliothèque de peptides cycliques avec des liaisons thioéther, qui améliorent leur stabilité métabolique lorsqu’ils sont administrés par voie orale.

“Nous avons désormais réussi à générer des peptides cycliques qui se lient à une cible pathologique de notre choix et qui peuvent également être administrés par voie orale”, explique le professeur Heinis.

À cette fin, l’équipe a développé une nouvelle méthode par laquelle des milliers de petits peptides cycliques avec des séquences aléatoires sont synthétisés chimiquement à l’échelle nanométrique et criblés selon un processus à haut débit.

Le processus de la nouvelle méthode comporte deux étapes et se déroule dans le même récipient de réactif, une caractéristique que les chimistes appellent « un pot ».

La première étape consiste à synthétiser des peptides linéaires, qui sont ensuite soumis à un processus chimique pour former une structure annulaire – en termes techniques, étant « cyclisés ».

Cela se fait à l’aide de « liants bis-électrophiles » – des composés chimiques utilisés pour relier deux groupes moléculaires – pour former des liaisons thioéther stables.

Dans la deuxième phase, les peptides cycliques sont soumis à une acylation, un processus qui leur fixe des acides carboxyliques, diversifiant ainsi davantage leur structure moléculaire.

La technique élimine le besoin d’étapes de purification intermédiaires, permettant un criblage à haut débit directement dans des plaques de synthèse, combinant la synthèse et le criblage de milliers de peptides pour identifier des candidats ayant une affinité élevée pour des cibles de maladies spécifiques – dans ce cas, la thrombine.

Grâce à cette méthode, l’équipe a pu générer une bibliothèque complète de 8 448 peptides cycliques avec une masse moléculaire moyenne d’environ 650 daltons (Da), juste légèrement au-dessus de la limite maximale de 500 Da recommandée pour les petites molécules disponibles par voie orale.

Les peptides cycliques ont également montré une grande affinité pour la thrombine.

Lorsqu’ils ont été testés sur des rats, les peptides ont montré une biodisponibilité orale allant jusqu’à 18 %, ce qui signifie que lorsque le médicament peptidique cyclique est administré par voie orale, 18 % de celui-ci pénètre avec succès dans la circulation sanguine et a un effet thérapeutique.

Étant donné que les peptides cycliques administrés par voie orale ont généralement une biodisponibilité inférieure à 2 %, augmenter ce chiffre à 18 % représente un progrès substantiel pour les médicaments de la catégorie des produits biologiques – qui inclut les peptides.

En rendant les peptides cycliques disponibles par voie orale, l’équipe a ouvert de nouvelles possibilités pour traiter une série de maladies difficiles à traiter avec des médicaments oraux conventionnels.

La polyvalence de la méthode signifie qu’elle peut être adaptée pour cibler un large éventail de protéines, ce qui pourrait conduire à des avancées dans des domaines où les besoins médicaux ne sont actuellement pas satisfaits.

Pour appliquer la méthode à des cibles de maladies plus difficiles, telles que les interactions protéine-protéine, de plus grandes bibliothèques devront probablement être synthétisées et étudiées, affirment les chercheurs.

Dans la prochaine phase de ce projet, l’équipe ciblera plusieurs cibles d’interaction protéine-protéine intracellulaire pour lesquelles il a été difficile de développer des inhibiteurs basés sur de petites molécules classiques.

Ils sont convaincus que des peptides cycliques applicables par voie orale peuvent être développés pour au moins certains d’entre eux.