Eduard Batlle, biologiste moléculaire : « Les cellules tumorales sont des machines à évolution accélérée » | Santé et bien-être

L’endroit sur Terre où il est le plus difficile de vivre, estime le scientifique Eduard Batlle (Barcelone, 53 ans), doit être « la paroi de l’intestin ». Pour tout ce qui circule là-bas. Des déchets de digestion aux substances cancérigènes que nous rencontrons dans l’environnement ou ingérons. Le chercheur connaît bien cet environnement hostile : ce biologiste moléculaire, directeur du programme de science du cancer à l’Institut de recherche biomédicale (IRB) de Barcelone, a passé trois décennies à tenter de comprendre le fonctionnement du cancer du sein et du côlon, une tumeur qui touche près de deux millions de personnes. dans le monde chaque année et cause plus de 900 000 morts.

Batlle s’occupe d’EL PAÍS dans une petite cabine qui fait office de bureau au sein de son laboratoire. Ses découvertes sur la compréhension de ces tumeurs et sur le comportement des cellules tumorales qui se propagent à l’extérieur du côlon pour former des métastases lui ont valu, 24 heures plus tôt, le Prix National de Recherche de la Generalitat de Catalogne. Reconnaissant, il prévient qu’il reste encore beaucoup à savoir sur le cancer du côlon : par exemple, « comprendre comment ces cellules [tumorales] ils échappent » aux traitements disponibles.

Demander. Chaque tumeur est un monde. Qu’est-ce qui différencie le côlon ?

Répondre. Ce que nous avons appris, c’est que ces tumeurs sont une maladie des cellules souches de la paroi intestinale : le cancer du côlon adopte les mécanismes de régénération continue des cellules souches. Et une autre chose centrale que nous avons apprise est la plasticité cellulaire, un mécanisme par lequel les cellules tumorales et les cellules normales sont capables de s’adapter à différents types de stimuli ou d’agressions.

P. Quelles implications ces caractéristiques des cellules tumorales ont-elles ?

R. Cela fait qu’elles sont des tumeurs très plastiques et, par conséquent, lorsque nous leur donnons un traitement, certaines cellules meurent, mais d’autres changent simplement d’état pour s’adapter à cette nouvelle situation et résister au traitement. Nous commençons à découvrir quelles voies les cellules utilisent pour s’adapter et quels nouveaux états elles acquièrent en fonction de la situation. Si nous comprenons ce processus d’adaptabilité, nous pourrons peut-être le bloquer, ce qui améliorerait considérablement les thérapies.

P. Les cellules tumorales sont-elles plus intelligentes que vous, scientifiques ?

R. Les cellules tumorales sont des machines à évolution accélérée. Et, de plus, cette plasticité leur confère une propriété supplémentaire très difficile à tuer. Il y a dix ou vingt ans, nous avions cette idée simpliste selon laquelle bloquer un oncogène [forma mutada de un gen que puede provocar cáncer] ou bien en leur donnant une thérapie spécifique, nous allions les éliminer, et on sait que cela n’est pas vrai. Nous devons travailler sur d’autres stratégies.

L’un des problèmes qui nous ont fait ralentir dans le cancer du côlon est que nous en savons beaucoup sur la maladie primaire et très peu sur les métastases.

P. Est-ce que cibler un seul objectif ne suffit pas ?

R. Non, car les cellules s’adaptent : si vous bloquez un signal, les cellules vont ailleurs et utilisent un autre signal ou changent d’état, elles se déguisent, acquièrent de nouvelles propriétés et résistent.

P. C’est un peu décourageant, n’est-ce pas ?

R. Du point de vue de l’attaque de ces tumeurs, cela complique grandement les résultats des thérapies. Et c’est ce que nous constatons en clinique : dans le cancer du côlon, il y a eu très peu de progrès au cours des dernières décennies au niveau thérapeutique. La norme de traitement reste axée sur la chimiothérapie qui, dans de nombreux cas, n’est pas curative.

P. Le manque de nouveaux médicaments est-il uniquement lié à la biologie de la tumeur elle-même ou au fait qu’ils ne trouvent pas de moyen d’affiner leur injection ?

R. On ne guérit pas parce que, effectivement, c’est complexe. Mais surtout parce qu’on ne le comprend pas bien. Une grande partie de la biologie s’est concentrée sur la compréhension de la maladie primaire, mais les métastases, en revanche, ont été relativement moins étudiées car beaucoup plus difficiles d’accès, plus hétérogènes… Et l’un des problèmes Ce qui nous a fait avancer plus lentement Le cancer du côlon est que nous en savons beaucoup sur la maladie primaire et très peu sur les métastases. La biologie des métastases et de la tumeur primitive est différente.

P. Comment se comportent les cellules métastasées ? Qu’ont-ils de si spécial ?

R. Ils sont très plastiques, ils sont capables d’adopter différents états et les métastases dans différents organes se comportent différemment car leur microenvironnement et le système immunitaire dans différents organes sont différents. Et cela signifie que bien souvent, par exemple, un patient reçoit une thérapie et il y a des métastases qui répondent et d’autres qui ne répondent pas. Et nous ne comprenons toujours pas vraiment quelles sont les différences.

P. Son équipe a découvert des cellules malignes qui se détachent du cancer et se propagent. Que signifie cette étude ?

R. L’objectif de cet article était d’étudier la phase invisible de la maladie [metastásica]: chez la majorité des patients atteints d’un cancer du côlon, le diagnostic intervient à un moment où il n’y a toujours pas de métastases et ils subissent une intervention chirurgicale sur la tumeur primitive, mais environ 30% des patients rechutent car cette maladie existe résiduelle. La tumeur primitive s’est propagée, émettant des cellules qui agissent comme des graines qui restent ancrées dans nos organes. Ils sont invisibles, nous ne pouvons pas les détecter et, à terme, ils suppriment la croissance et génèrent des métastases. Notre objectif était de comprendre ce qui s’y passe, ce que sont ces cellules, où elles se trouvent, quels éléments génétiques les composent et, bien sûr, comment les éliminer.

P. Alors, est-il possible que, lorsque la tumeur primaire est détectée, il y ait déjà des cellules métastatiques, même si elles ne sont pas visibles ?

R. Il existe des micrométastases ou des maladies résiduelles, qui sont invisibles et que nous ne pouvons pas détecter avec les méthodes dont nous disposons aujourd’hui. Le patient semble indemne de la maladie, mais nous savons qu’il risque de rechuter et de la développer de manière plus agressive. Il est possible que certaines de ces cellules s’échappent pendant l’intervention chirurgicale, mais cela ne se produit probablement que dans une très petite fraction des cas. Dans la plupart des cas, le phénomène de dissémination s’est produit avant le diagnostic, mais on ne sait pas vraiment si c’était une semaine avant, un mois avant ou deux ans avant.

P. Cette phase invisible du processus métastatique est-elle applicable à d’autres tumeurs ?

R. Oui, ce processus se produit dans toutes les tumeurs métastasées. L’un des nouveaux concepts que nous proposons est qu’à mesure que les métastases se développent, le microenvironnement tumoral mûrit. Et nous pensons que ce processus offre différentes fenêtres thérapeutiques : il peut exister des thérapies efficaces pour les micrométastases qui cessent alors de fonctionner pour les plus grosses ou les macrométastases. Par exemple, on sait que lorsque les métastases se sont développées, l’immunothérapie ne fonctionne pas.

P. L’idée de faire progresser l’immunothérapie jusqu’aux phases très primaires de la maladie est-elle pour éviter les métastases ?

R. Oui, faites-le de manière préventive. Nos recherches ont révélé que lorsque les métastases sont très petites et que le microenvironnement tumoral est immature, l’immunothérapie est efficace. Et dans des modèles expérimentaux, nous testons une thérapie néoadjuvante, avant la chirurgie, et cette immunothérapie active le système immunitaire de manière systémique. Il recherche les cellules résiduelles cachées dans nos organes et les élimine avant qu’elles ne puissent générer des métastases. Je soupçonne que ce type de traitement va prévaloir pour de nombreux types de cancer car il est relativement sûr, il ne sera pas extrêmement coûteux et nous sommes convaincus qu’il aura un effet thérapeutique pour prévenir les rechutes chez les patients atteints d’une maladie localisée.

Il existe une terrible épidémie de cancer du côlon chez les jeunes.

P. Qu’arrive-t-il aux patients chez qui des métastases ont déjà été diagnostiquées ?

R. Les métastases lorsqu’elles sont déjà établies sont très complexes. Dans le cancer du côlon, de plus en plus de tentatives sont également faites pour opérer les métastases. Mais la maladie métastatique, en général, est une maladie systémique ; chaque organe peut avoir plus d’une métastase, elles sont généralement hétérogènes et répondent différemment aux thérapies. Plus tard, bien souvent, lorsque la maladie est très avancée, des effets systémiques se produisent dans tout le corps qui rendent très difficile la guérison de ces patients. De plus, ces métastases évoluent et s’adaptent constamment à la thérapie.

P. Les métastases sont-elles le début de la fin ?

R. Pour certains types de tumeurs, c’est une mauvaise nouvelle, mais pour d’autres, il y a plus d’espoir. 95 % des patients qui meurent d’un cancer meurent de métastases. Ils ont en général un très mauvais pronostic. Mais aujourd’hui, pour certains types de tumeurs, comme le mélanome métastatique, nous pouvons dans de nombreux cas les guérir grâce à l’immunothérapie. Des avancées très importantes ont été réalisées : le cancer du sein est un paradigme de la manière dont les thérapies sont capables de rendre le cancer chronique. Mais cela, dans le cancer du côlon, n’existe pas : nous ne disposons pas d’outils thérapeutiques permettant de rendre chroniques les métastases.

P. Le cancer du côlon augmente chez les jeunes et diminue chez les personnes âgées. Pourquoi?

R. Elle diminue chez les personnes âgées et, en partie, on pense – bien qu’il y ait une controverse – que c’est parce qu’il y a des dépistages. Mais il y a une épidémie de cancer du côlon chez les jeunes, ce qui est terrible. Nous ne savons pas pourquoi. Tout le monde soupçonne, à juste titre, que cela a à voir avec quelque chose que nous faisons aujourd’hui et que nous ne faisions pas auparavant. Il peut s’agir de changements dans l’alimentation, d’un certain type d’additif, de plastiques… Nous ne le savons pas, mais c’est un sujet très pertinent. Ce que nous savons, c’est que les cancers du côlon chez les jeunes sont très similaires, au niveau moléculaire, aux cancers du côlon chez les adultes. C’est-à-dire qu’il ne s’agit pas d’une maladie différente, mais que, pour une raison quelconque, la maladie survient plus tôt. Il y a quelque chose que font nos jeunes qui les prédispose.

Vous pouvez suivre EL PAÍS Santé et bien-être dans Facebook, X e Instagram.

_