Drépanocytose : comment les chercheurs ont trouvé le bon site ADN pour guérir

La première thérapie commerciale par ciseaux génétiques au monde transformera la vie des personnes atteintes de drépanocytose. À ce jour, il n’existe aucun remède contre cette maladie, extrêmement douloureuse dans ses phases aiguës. De nombreux patients vivent dans la peur constante de mourir : soit à cause d’une crise aiguë, lorsque des globules rouges déformés en forme de croissant obstruent leurs vaisseaux, soit à cause des lésions organiques progressives qui en résultent.

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À la mi-novembre, le Royaume-Uni est devenu le premier pays à approuver un traitement révolutionnaire appelé Casgevy. Le décision positive des autorités aux États-Unis suivi peu de temps après, début décembre. La thérapie génique utilise les ciseaux moléculaires CRISPR, lauréats du prix Nobel, ce qui laisse souvent les journalistes aux prises avec des métaphores : « couteau suisse », « scalpel moléculaire » ou copier-coller d’ADN ne sont que quelques exemples.

L’aspect révolutionnaire de la technologie CRISPR est bien connu : les scientifiques peuvent facilement programmer les ciseaux génétiques pour qu’ils coupent l’ADN aux endroits souhaités et ainsi, par exemple, désactivent les gènes. Ce que l’on sait moins, c’est comment leur utilisation contre-intuitive a conduit à une percée dans la drépanocytose.

Afin de guérir la maladie, Vertex et sa société partenaire CRISPR Therapeutics, qui proposent le traitement, ne réparent pas la mutation génétique elle-même, ce qui conduit à la déformation pathogène de l’hémoglobine, le pigment rouge du sang. Le nouveau traitement est plutôt un jeu moléculaire sur les liens : il réactive l’hémoglobine fœtale, la deuxième forme de la molécule que nous formons uniquement dans l’utérus et dont nous perdons 99 % quelques mois après la naissance.

L’hémoglobine lie normalement l’oxygène dans les globules rouges et contribue ainsi à l’approvisionner en oxygène dans l’organisme. Cependant, la mutation ponctuelle d’une seule base permet au pigment sanguin de former des fibres en cas de manque d’oxygène. Les globules rouges prennent alors la forme d’une faucille, s’agglutinent et peuvent bloquer les vaisseaux sanguins. Ceci est non seulement douloureux, mais rend également difficile le transport de l’oxygène à travers le corps. Ces phases aiguës peuvent être déclenchées par des infections et de la fièvre, une déshydratation, un effort physique important ou des médicaments.

Négatif et négatif est égal à positif

Vous pouvez imaginer l’effet de la thérapie génique comme une sorte de double négatif : les développeurs ont programmé les ciseaux génétiques de manière à inhiber l’inhibition de l’hémoglobine fœtale. C’est ainsi que le pigment du sang fœtal est à nouveau créé. Pour ce faire, les chercheurs ont ajouté une faute d’orthographe au plan génétique d’une molécule booster. Ce rappel déclenche normalement la production de la protéine inhibitrice, mais ne le fait plus après l’intervention génétique.

“En inhibant le rappel, vous inhibez également l’inhibiteur”, explique Daniel Bauer, qui travaille au Boston Children’s Hospital et à l’Université Harvard et a participé au développement de la méthode. “C’est assez compliqué.”

Le plus important est qu’il y ait une fin heureuse et que cette modification génétique fonctionne réellement. Les premiers volontaires ont exprimé leur gratitude après avoir vécu toute leur vie avec la maladie et ont même été un peu choqués d’être enfin guéris.

L’idée selon laquelle l’hémoglobine fœtale pourrait protéger contre la maladie n’est pas nouvelle en soi. L’anémie falciforme est plus fréquente chez les personnes d’ascendance africaine. En 1948, Janet Watson, médecin de Long Island, a noté que les nouveau-nés ne présentaient jamais de signes de la maladie, en particulier les globules rouges mal formés en forme de faucille. C’était assez étrange pour une maladie congénitale.

“La drépanocytose devrait être aussi courante chez les nourrissons que plus tard dans la vie”, a écrit Watson. Mais comme ce n’était pas le cas, elle a émis l’hypothèse que la forme fœtale de la molécule, active dans l’utérus, protégeait les bébés pendant plusieurs mois après la naissance jusqu’à ce qu’elle soit remplacée par la version adulte. “La théorie qui vient immédiatement à l’esprit est que l’hémoglobine fœtale est incapable de provoquer la formation de drépanocytose.”

Elle devrait avoir raison. Mais il a fallu encore six décennies avant de comprendre clairement comment fonctionnait ce changement et comment l’inverser. Beaucoup de ces découvertes ont été réalisées dans le laboratoire de Stuart Orkin, un chercheur de Harvard qui a publié son premier article en 1967 et qui a vécu plusieurs époques de recherche sur les maladies du sang, en commençant par les débuts de la biologie moléculaire.

“Je suis l’un des derniers restants”, dit Orkin avec un sourire lorsque je le retrouve pour un sandwich au corned-beef. C’est un scientifique intelligent qui a décidé il y a longtemps de faire des recherches sur la régulation du système sanguin. D’un point de vue logistique, c’était un excellent sujet car les cellules sanguines sont faciles à obtenir et à étudier. «J’aime résoudre un problème, et voici un problème qui pourrait être résolu», dit Orkin. « Comment fonctionne le système et pouvons-nous faire quelque chose ? »

Un ingrédient spécial

Le projet sur la drépanocytose de CRISPR Therapeutics, qui a commencé à développer le traitement il y a huit ans – avec Vertex qui l’a ensuite rejoint en tant que partenaire – s’est directement inspiré des découvertes d’Orkin, a déclaré l’ancien directeur scientifique Bill Lundberg. “Le rôle de Stu est véritablement sous-estimé. En quelques années, son laboratoire a mené une série d’expériences, à chaque fois avec un nouvel étudiant – et chacune d’entre elles a été couronnée de succès. Science ou Nature publié. C’est finalement l’ingrédient spécial que nous avons utilisé. »

Avec tous les éloges dans les médias à propos de l’édition CRISPR, nombreux sont ceux qui ne réalisent pas qu’il est plus probable qu’il soit plus probable d’effacer les gènes pour les désactiver que de les écraser avec style – même si cela se produira bientôt. Pour les premières startups CRISPR, cela signifiait trouver des gènes qu’ils pouvaient désactiver. Que pourraient-ils détruire dans le génome pour inverser une maladie ?