Joshua Sabari, MD, oncologue médical thoracique, Perlmutter Cancer Center, NYU Langone Health, discute des mutations exploitables dans le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) avancé.
KRAS les mutations dans leur ensemble représentent environ 30% des cas de cancer du poumon non à petites cellules, le plus souvent chez les patients âgés, les fumeurs ou ceux qui ont des antécédents d’anciens fumeurs, a déclaré Joshua Sabari, MD, oncologue médical thoracique, Perlmutter Cancer Centre, NYU Langone Health.
Quelles mutations sont considérées comme pouvant donner lieu à une action lorsque nous parlons de cancer du poumon non à petites cellules avancé et quelle est la fréquence de ces mutations ?
Les altérations du conducteur donnant lieu à une action les plus courantes dans le cancer du poumon comprennent EGFR, que l’on voit chez environ 20% des patients. Cela inclut la suppression de l’exon 19 et L858R, les mutations activatrices, ainsi que les rares ou EGFR les mutations d’insertion de l’exon 20, qui représentent environ 1 % à 2 %. La prochaine altération la plus courante que nous voyons est KRAS G12C. KRAS Le G12C survient chez environ 10 % à 12 % des patients atteints de cancers du poumon non à petites cellules, désormais actionnables en deuxième intention. Nous voyons ensuite ALK fusions survenant chez environ 3 % à 5 % des patients atteints d’une maladie non à petites cellules. On passe alors à des altérations moins courantes, RENCONTRÉ exon 14, environ 3% à 5% des patients. Et alors ROS1, RET, BRAF V600E environ peut-être 1 % ou 2 % de la population de patients, HER2 mutations d’insertion de l’exon 20 environ 1 %. Et puis le NTRK fusion, ce qui est assez rare, environ 0,025% de la population. Mais dans l’ensemble, si vous prenez toutes ces altérations, cela représente plus de 50 % des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules enrichi en adénocarcinome, et nous pouvons associer les patients à une thérapie ciblée avec une amélioration de leur survie.
Quelle est la charge clinique de KRAS mutations dans le cancer du poumon non à petites cellules? Quelle population de patients est associée à cette mutation ?
KRAS les mutations dans leur ensemble représentent environ 30 % des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules, le plus souvent observés chez les patients âgés, les fumeurs ou ceux qui ont déjà fumé. Et il est intéressant que lorsque vous comparez cette mutation, KRASaux autres modifications de pilote que nous avons mentionnées, comme EGFR, ceux-ci sont plus fréquemment observés chez les patients plus jeunes et en meilleure santé, qui n’ont jamais fumé. Ainsi les patients avec KRAS les altérations ont tendance à être plus âgées, d’anciens fumeurs et ont plus de comorbidités, en particulier des maladies cardiaques ou cardiovasculaires, par rapport à cette population de patients plus jeunes que nous avons mentionnée. KRAS G12C est un sous-type unique de KRAS mutations et représente environ 10 à 12 % de cette population.
Comment sont KRAS mutations détectées dans cette maladie ? Quelles sont les méthodes de test utilisées et peut-être quels sont certains de ces obstacles associés aux tests ?
Les tests moléculaires à grande échelle sont donc essentiels au diagnostic et au traitement d’un patient atteint d’un cancer du poumon de stade IV. Nous utilisons généralement le séquençage de nouvelle génération à large panel d’ADN et d’ARN pour identifier KRAS mutations, ainsi que les autres mutations dont nous avons discuté. Nous pouvons également utiliser des tests à base de plasma, des tests de séquençage de nouvelle génération pour identifier ces altérations somatiques dans le sang.
Quelles sont les options de traitement disponibles pour les patients atteints de KRAS cancer du poumon non à petites cellules muté? Et brièvement, quels sont certains de ces facteurs dont vous tenez compte lorsque vous choisissez un traitement pour ces patients ?
Actuellement, il n’y a pas d’agents de première ligne approuvés par la FDA pour KRAS G12C, de sorte que la norme de soins chez un patient porteur de la mutation KRAS G12C est soit la chimiothérapie plus l’immunothérapie, soit l’immunothérapie seule, en fonction de l’expression de PD-L1 ou du ligand-1 de mort programmée. Dans le cadre de la deuxième ligne, il y a une approbation accélérée pour le sotorasib à 960 milligrammes par voie orale par jour pour les patients atteints de KRAS Mutations G12C. Et nous venons de voir l’étude confirmatoire de phase 3 présentée à l’ESMO comparant le sotorasib au docétaxel ; sotorasib avec un taux de réponse d’environ 25 % à 28 % par rapport au docétaxel, environ 10 %. Il est intéressant de noter qu’en dépit de ces thérapies ciblées, nous avons encore un long chemin à parcourir. Donc une amélioration de la survie sans progression, bien que très faible. Et nous n’avons pas constaté de bénéfice en termes de survie car l’étude a permis un croisement.
Comment anticipez-vous le traitement de KRAS les mutations vont évoluer avec le temps ? Qu’est-ce qui vous enthousiasme ici dans un avenir proche ?
Donc, c’est intéressant. KRAS les mutations sont souvent négligées par les oncologues car elles ne sont pas couramment observées dans cette population. Nous avions mentionné les jeunes, jamais fumeurs ; ce sont des patients auxquels on pense souvent EGFR et ALK et d’autres modifications courantes du pilote. Et aussi, il n’y a pas d’agents approuvés par la FDA en première ligne. Ainsi, souvent, lorsqu’un patient est prêt pour le traitement de deuxième ligne, les oncologues peuvent ne pas se rappeler ou ne pas se rappeler que le patient a KRAS mutation G12C. Je pense que c’est une grande population, c’est un grand besoin non satisfait pour nos patients. Il existe de nombreux nouveaux inhibiteurs de KRAS en cours de développement ciblant la cystine. Ce sont donc des inhibiteurs covalents de KRAS G12C ainsi que des inhibiteurs non covalents pensant plus largement immunothérapies ou RAS potentiels sur des molécules de type. C’est donc une période très excitante pour les patients atteints de KRAS [mutation]. Cela a été une cible incontournable pendant plus de 30 ans, et nous commençons enfin à voir une activité précoce de la part de certains de ces agents.
Sur quoi travaillez-vous dans le domaine du cancer du poumon non à petites cellules que vous pourriez être ravi de partager avec nous ?
Il existe donc de nombreuses opportunités dans le cancer du poumon non à petites cellules pour toujours améliorer les résultats pour les patients. Mon objectif principal est maintenant dans KRAS Cancer du poumon mutant G12C, en particulier en ce qui concerne le développement de thérapies ciblées avec le SNC [central nervous system] activité ou activité intracrânienne. Nous savons que les métastases cérébrales sont assez fréquentes chez les patients porteurs de mutations G12C, plus de 40 % des patients sont identifiés rétrospectivement. Il est donc important que ces agents aient une activité cérébrale. L’adagrasib ou MRTX849 est l’un des agents dont l’activité cérébrale n’est pas encore approuvée par la FDA. [which has] taux de réponse dans l’étude de phase 2 d’environ 43 % par voie systémique avec une réponse intracrânienne d’environ 32 %. Je pense que d’autres études sont nécessaires pour mieux comprendre cette activité dans le cerveau, mais un important besoin non satisfait pour nos patients atteints KRAS G12C est ce concept de métastases actives et non traitées du SNC. Un autre domaine qui m’intéresse est le réglage de la résistance acquise. Nous savons donc que ces médicaments fonctionnent, cependant, les patients développent rapidement des mutations de résistance acquise car la voie de la MAP kinase est assez complexe. Comprendre la résistance va donc être très utile pour développer les inhibiteurs de la prochaine génération. Penser aux combinaisons susceptibles d’aller de l’avant sera très, très important.
Y a-t-il des réflexions finales que vous aimeriez ajouter concernant KRAS à l’avenir ?
je pense KRAS G12C est un nombre important de patients qui sont vus à la clinique, 10% à 12%. Et si vous vous rendez dans différentes régions du pays où la population de fumeurs est plus importante, cela pourrait atteindre 14 à 15 %. Et dans une population de patients qui est une population plus légère ou qui ne fume jamais comme l’Asie de l’Est ou la Chine, vous voyez des taux de l’ordre de 3 % à 4 %. Je pense comprendre votre population de patients, mais plus important encore, tester largement. Ainsi, le profilage moléculaire de tous vos patients parce que KRAS G12C est une mutation importante à identifier. Mais encore une fois, il est important de comprendre toutes les altérations chez nos patients, pas seulement celle à laquelle vous pensez ce jour-là.
