Le dostarlimab (Jemperli) associé à la chimiothérapie a démontré une amélioration statistiquement significative et cliniquement significative de la survie sans progression (PFS) avec une tendance précoce à l’amélioration de la survie globale (OS) chez les patientes atteintes d’un cancer de l’endomètre primaire avancé ou récurrent traité dans le cadre de la phase 3 RUBY essai (ENGOT-EN6-NSGO/GOG-3031, NCT03981796).1,2
Les résultats ont également montré que le dostarlimab plus l’association chimiothérapeutique de carboplatine et de paclitaxel avaient un profil d’innocuité gérable, selon une présentation donnée à mon Mansoor Raza Mirza, MD, chef du département d’oncologie, Rigshospitalet, hôpital universitaire de Copenhague, lors de la plénière virtuelle de l’ESMO en mars. .1
Au suivi médian de 25,38 mois, le taux estimé de SSP à 12 mois observé avec le dostarlimab plus carboplatine et paclitaxel était de 48,2 % contre 29,0 % dans le bras placebo/chimiothérapie, dans la population globale. À 24 mois, le taux de SSP a été estimé à 36,1 % avec le dostarlimab et la chimiothérapie contre 18,2 % avec le placebo et la chimiothérapie. Le rapport de risque pour la différence entre les bras de traitement était de 0,64 (IC à 95 %, 0,507-0,800 ; P < .0001).
« Le dostarlimab plus carboplatine/paclitaxel représente une nouvelle norme de soins pour les patientes atteintes d’un cancer de l’endomètre primaire avancé ou récurrent », a déclaré Mirza lors de sa présentation.
Le carboplatine plus paclitaxel est l’étalon-or pour le cancer primaire avancé ou récurrent de l’endomètre. La SG médiane à long terme montrée avec ce traitement est cependant inférieure à 3 ans. Compte tenu du rôle actuel de la thérapie à base d’anti-PD-1 chez les patientes atteintes d’un cancer de l’endomètre précédemment traité par une chimiothérapie à base de platine, les chercheurs de RUBY ont émis l’hypothèse que l’ajout d’un agent comme le dostarlimab à la chimiothérapie pourrait aider à répondre au besoin d’avances dans la première ligne cancer de l’endomètre.
Le dostarlimab, un inhibiteur du point de contrôle immunitaire, a déjà montré une activité durable chez les patientes atteintes d’un cancer de l’endomètre déficient en réparation des mésappariements (dMMR) et microsatellite instable (MSI), ainsi que chez celles atteintes d’une maladie MMR profient (MMRp) et microsatellite stable (MSS) . La population de cancers de l’endomètre à taux élevé de dMMR/MSI, en particulier, a une réponse plus élevée au traitement anti-PD-1. Lorsqu’il est associé à une chimiothérapie, le dostarlimab a été supposé aider à la mort cellulaire immunogène, à réduire l’immunosuppression dans le microenvironnement tumoral et à démontrer une activité clinique.
Dans l’étude, 494 patientes atteintes d’un cancer de l’endomètre primitif avancé ou récurrent ont été randomisées pour recevoir soit du dostarlimab par voie intraveineuse (IV) pour un cancer de l’endomètre primitif avancé ou récurrent avec du carboplatine 500 mg aire sous la courbe 5 mg/mL/min et du paclitaxel 175 mg/m , toutes les 3 semaines pendant 6 cycles ou placebo correspondant avec carboplatine et paclitaxel. Tous les patients inclus avaient une maladie confirmée histologiquement ou cytologiquement, une maladie de stade III/IV ou une première récidive de CE avec un faible potentiel de guérison par radiothérapie ou chirurgie seule ou en association, n’avaient pas été traités auparavant par un traitement systémique ou un traitement anticancéreux systémique, et avaient une récidive ou maladie évolutive ≥6 mois après la fin du traitement. Tous les patients devaient avoir un indice de performance ECOG de 0 ou 1 et une fonction organique adéquate.
Stratifiés en fonction de leur statut MMR/MSI, de la radiothérapie pelvienne externe antérieure et de l’état de la maladie, les patients ont été évalués pour les critères d’évaluation co-primaires de la SSP et de la SG. Les critères d’évaluation secondaires de l’étude comprenaient la SSP par un comité d’examen indépendant en aveugle (BICR), le délai jusqu’à la deuxième progression (PFS2), le taux de réponse objective (ORR), la durée de la réponse (DOR), le taux de contrôle de la maladie (DCR), les facteurs liés à la santé la qualité de vie (HRQOL), les résultats rapportés par les patients (PRO) et la sécurité.
Sur les 494 patients randomisés, 53 patients (21,6 %) dans le bras dostarlimab et 65 patients (26,1 %) dans le bras placebo avaient des tumeurs à taux élevé de dMMR/MSI. De plus, dans le bras dostarlimab, 192 patients (78,4 %) avaient des tumeurs MMRp/MSS, tout comme 184 patients (73,9 %) dans le bras placebo. La plupart des patients des deux bras n’avaient pas eu de radiothérapie pelvienne externe préalable. En termes de statut de la maladie, la majorité des patients avaient une maladie récurrente, dont 117 patients (47,8 %) dans le bras dostarlimab et 119 patients (47,8 %) dans le bras placebo. Les patients de l’étude étaient principalement âgés de 65 ans ou plus et de race blanche.
Dans la population globale, la SG avait atteint 33 % de maturité au moment de l’analyse. La SG à 12 mois estimée dans le bras dostarlimab/chimiothérapie était de 84,6 % contre 81,3 % dans le bras placebo/chimiothérapie. À 24 mois, la SG estimée était de 71,3 % dans le bras dostarlimab/chimiothérapie contre 56,0 % dans le bras placebo/chimiothérapie.
Les analyses des sous-groupes prédéfinis de l’essai RUBY ont également été présentées lors de la plénière de l’ESMO. Dans l’ensemble, le dostarlimab/chimiothérapie a démontré une survie plus longue par rapport au placebo/chimiothérapie dans toutes les populations.
La SSP à 12 mois dans la population élevée en dMMR/MSI a été estimée à 63,5 % avec le dostarlimab/chimiothérapie contre 24,4 % dans le bras placebo/chimiothérapie. La SSP estimée à 24 mois était de 61,4 % avec le dostarlimab et la chimiothérapie contre 15,7 % avec le placebo/la chimiothérapie (HR, 0,28 ; IC à 95 %, 0,162-0,495 ; P < .0001).
Dans la population MMRp/MSS, le taux estimé de SSP à 12 mois était de 43,5 % avec le dostarlimab/chimiothérapie contre 30,6 % avec le placebo/chimiothérapie. La SSP estimée à 24 mois dans le groupe traité par le dostarlimab était de 28,4 % contre 18,8 % chez ceux traités par placebo (HR, 0,76 ; IC à 95 %, 0,572-0,981).
« Lorsque nous examinons le sous-groupe de la population déficiente en ROR, la survie globale ici à 24 mois est passée de 58 % à 83 %. Encore une fois, vous voyez le plateau de la courbe de Kaplan Meier dans le dostarlimab [arm], indiquant le bénéfice à long terme des études. Le rapport de risque était de 0,30, et ce malgré le fait qu’une immunothérapie ultérieure est administrée à 38 % des patients du groupe placebo et à 15 % des patients de l’étude. »
En termes de SG dans le sous-groupe RORp/MSS, l’estimation à 12 mois était de 83,1 % avec le dostarlimab/chimiothérapie contre 81,8 % avec le placebo/la chimiothérapie. La SG estimée à 24 mois était de 67,7 % contre 55,1 %, respectivement. Le RR pour la différence entre ces bras était de 0,73 (IC à 95 %, 0,515-1,024).
Les réponses et la durée de réponse ont été évaluées dans le sous-groupe dMMR/MSI0high ainsi que dans le sous-groupe MMRp/MSS. Dostarlimab plus chimiothérapie a atteint un TRG de 77,6 % (IC à 95 %, 63,4 % à 88,2 %). En comparaison, le bras placebo plus chimiothérapie avait un TRG de 69,0 % (IC à 95 %, 55,5 % à 80,5 %). Le DOR n’était pas évaluable (NE) pour le bras dostarlimab (IC à 95 %, 10,1-NE) contre 5,4 mois dans le bras placebo plus chimiothérapie (IC à 95 %, 3,5-8,1 mois)
Dans le sous-groupe RORp/MSS, le TRG observé avec l’association dostarlimab était de 68,1 % (IC à 95 %, 60,3 %-75,2) contre 63,4 % (IC à 95 %, 55,4 %-70,8 %), avec le placebo plus la chimiothérapie. Le DOR médian était de 9,6 mois (IC à 95 %, 6,9-12,1 mois) avec le dostarlimab contre 6,3 mois (IC à 95 %, 4,4-6,9 mois) avec le placebo.
Des événements indésirables apparus sous traitement (TEAE) de tout grade sont survenus chez tous les patients au cours de l’étude. Des EIAT de grade 3 ou plus sont survenus chez 70,5 % du bras dostarlimab/chimiothérapie contre 59,8 % du bras placebo/chimiothérapie, et des EIAT graves ont été observés chez 37,8 % contre 27,6 %, respectivement. Des EI de tout grade liés au traitement et liés au système immunitaire ont été observés chez 38,2 % des patients du bras dostarlimab contre 15,4 % du bras placebo.
Les EI ont entraîné l’arrêt du dostarlimab ou du placebo chez 17,4 % du bras dostarlimab contre 9,3 % du bras placebo. L’arrêt du traitement résultant d’un EIAT est survenu chez 10,0 % des patients, chacun traité par carboplatine ou paclitaxel dans le bras dostarlimab contre 7,7 % et 9,3 %, respectivement, dans le bras placebo. Les EIAT ont entraîné le décès de 2,1 % des patients traités par dostarlimab contre aucun patient dans le bras placebo.
Les EIAT les plus courants observés au cours de l’étude étaient l’alopécie, les nausées, la fatigue, la neuropathie périphérique et l’anémie. De plus, les données des PRO montrent que l’ajout de dostarlimab au carboplatine/paclitaxel n’a pas eu d’impact négatif sur la qualité de vie des patients.
RÉFÉRENCE:
1. Mirza MR, Chase D, Slomovitz BM, et al. Dostarlimab + chimiothérapie pour le traitement du cancer de l’endomètre primitif avancé ou récidivant : l’essai RUBY de phase III randomisé et contrôlé contre placebo. Présenté à la plénière virtuelle de l’ESMO ; 27-28 mars 2023.
2. Mirza MR, Chase D, Slomovitz BM, et al. Dostarlimab pour le cancer de l’endomètre primitif avancé ou récidivant. N anglais J méd. Publié en ligne le 23 mars 2023. doi:10.1056/NEJMoa2302312
