Rétablir le contrôle d’une région cérébrale particulière

Une équipe de neuroscientifiques de l’Université médicale de Caroline du Sud (MUSC) a identifié des changements dans l’activité des cellules cérébrales appelées neurones pyramidaux, qui contribuent à la recherche de drogue dans un modèle préclinique de trouble lié à l’utilisation d’opioïdes. Après l’arrêt de l’accès à l’héroïne, ces neurones sont devenus plus excitables. L’activité de ces neurones a été restaurée à la normale en bloquant l’enzyme protéine kinase A (PKA). L’inhibition de cette enzyme a également réduit le comportement de recherche d’opioïdes. Jacqueline McGinty, Ph.D.professeur de neurosciences, et Saurabh Kokane, Ph.D., chercheur postdoctoral en Laboratoire de McGintyont récemment publié les découvertes de leur équipe dans le Journal des neurosciences.

Le risque de surdose d’opioïdes peut augmenter lors du retour à la recherche et à la consommation de drogue, ou de rechute, après une période sans consommation de drogue ou d’abstinence.

“La prévention du retour à l’usage est la clé du succès du développement de traitements efficaces pour les troubles liés à l’utilisation de substances”, a déclaré Kokane.

«Après des décennies de recherche sur les troubles liés à l’utilisation d’opioïdes, trois médicaments approuvés par la FDA existent, mais ils ne font que réduire la gravité des symptômes de désintoxication et n’empêchent pas le retour à l’utilisation. Il y a donc un besoin certain de plus d’options de traitement », a-t-il déclaré. “Actuellement, nous manquons d’une compréhension globale des effets des opioïdes, comme l’héroïne, sur les neurones qui entraînent le retour à l’utilisation. Une meilleure compréhension de ces changements peut conduire à des options de traitement supplémentaires.

Le McGinty Lab du MUSC a identifié des types spécifiques de neurones pyramidaux qui contribuent à la rechute. Ils ont découvert que ces neurones d’une région spécifique du cerveau, le cortex prélimbique préfrontal, subissent des modifications moléculaires et fonctionnelles pendant l’abstinence d’héroïne, un opioïde couramment utilisé, qui perturbent son fonctionnement. Le cortex prélimbique est l’une des zones du cerveau impliquées dans la prise de décision et le contrôle du comportement. Les opioïdes peuvent perturber le fonctionnement normal de cette partie du cerveau, et chez une personne souffrant d’un trouble lié à l’utilisation d’opioïdes, cette interférence peut conduire à une recherche compulsive de drogue.

Fait important, dans cette étude préclinique, les chercheurs montrent que la restauration de la fonction normale de ces neurones en inhibant une enzyme clé pendant l’abstinence d’héroïne peut empêcher la recherche de drogue dans un modèle de rongeur.

Comprendre la rechute

Les troubles liés à l’usage de substances sont des affections chroniques et traitables dont les gens peuvent se rétablir. Ces troubles se définissent en partie par la poursuite de l’usage de substances, malgré des conséquences négatives, ainsi que par des périodes d’abstinence suivies d’un retour à l’usage ou d’une rechute.

Un type, la rechute induite par un signal, peut survenir lorsqu’une personne souffrant d’un trouble lié à l’utilisation de substances rencontre un « signal » ou un « déclencheur » qui peut amener cette personne à avoir envie de consommer une drogue. Par exemple, une personne souffrant d’un trouble lié à la consommation d’alcool peut avoir envie d’un verre lorsqu’elle entend le bruit d’un bouchon de champagne, ou une personne souffrant d’un trouble lié à la consommation d’opioïdes peut avoir envie d’héroïne si elle voit une consommation de drogue à la télévision.

“Ces envies accablantes peuvent amener les personnes souffrant de troubles liés à l’utilisation d’opioïdes à reprendre leur consommation, même si elles ne le souhaitent pas”, a déclaré Kokane.

“Les défis de l’usage compulsif de drogues sont la perte de la capacité de décider entre différentes options comportementales et le manque de résistance aux stimuli environnementaux qui vous rappellent de prendre un opioïde comme l’héroïne”, a déclaré McGinty.

Perdre le contrôle

Des changements dans plusieurs régions du cerveau sont responsables de rechutes induites par des signaux et rendent difficile pour une personne souffrant de troubles liés à l’utilisation de substances de contrôler ses envies de drogue. Dans cette étude, Kokane et le McGinty Lab se sont concentrés sur deux de ces régions : le noyau accumbens et le cortex prélimbique.

“Le noyau accumbens est une zone du cerveau qui reçoit des informations du cortex prélimbique et des voies de libération de dopamine qui provoquent le désir de reprendre la substance associée à toutes les drogues addictives, y compris les opioïdes”, a expliqué Kokane. Pendant l’abstinence, le fonctionnement aberrant de ces voies est un contributeur majeur à la rechute induite par les signaux.

Généralement, le cortex prélimbique et d’autres régions corticales sont chargés de décider s’il faut agir sur un sentiment ou un désir. Grâce à ses connexions avec le noyau accumbens, le cortex prélimbique soit nous motive à arrêter d’agir, soit nous pousse à agir, a déclaré Kokane.

Des changements uniques dans la fonction de ces régions du cerveau causés par les opioïdes rendent l’arrêt de la consommation d’opioïdes beaucoup plus difficile.

“Les changements dans le cerveau d’une personne qui se remet d’un trouble lié à l’usage de substances entraînent un retour à la consommation lorsque les signaux de drogue environnementaux deviennent accablants, mais les types exacts de changements qui se produisent n’ont pas été entièrement étudiés”, a déclaré McGinty.

À l’aide d’un modèle de rongeur, l’équipe du MUSC a découvert que les neurones reliant le cortex prélimbique au noyau accumbens augmentaient leur activité pendant les périodes d’abstinence d’héroïne. Plutôt que de freiner, l’activité accrue de ces neurones peut aider le noyau accumbens à provoquer une rechute.

La consommation de drogues peut alors continuer à être incontrôlée, souvent malgré des conséquences sociales et psychologiques négatives.

Rétablir le contrôle

Kokane et McGinty pensent que la restauration d’une activité normale dans les neurones du cortex prélimbique peut prévenir les rechutes induites par les signaux, mais des recherches supplémentaires sont nécessaires.

“Nous devons comprendre plus en détail les changements qui se produisent dans les neurones pendant l’abstinence d’héroïne et déterminer comment ils conduisent à la rechute”, a déclaré Kokane.

L’étude MUSC a également révélé qu’une enzyme, la PKA, est plus active pendant l’abstinence d’héroïne. Dans le cortex prélimbique, où l’abstinence augmentait l’activité neuronale, les chercheurs ont découvert que le blocage local de la PKA ramenait l’activité neuronale à des niveaux normaux.

Cette découverte a conduit à une nouvelle idée pour les chercheurs du MUSC : peut-être que l’inhibition de la PKA pourrait rétablir le contrôle.

“Lorsque nous avons infusé l’inhibiteur de PKA dans le cortex prélimbique pendant l’abstinence d’héroïne, nous avons constaté une diminution des rechutes induites par les signaux”, a déclaré Kokane.

En bloquant la PKA, les chercheurs ont découvert un moyen de restaurer le contrôle du cortex prélimbique pendant l’abstinence d’opioïdes dans un modèle de rongeur. Il est important de noter que le rétablissement du contrôle dans le cerveau a également conduit à un meilleur contrôle du comportement car la recherche d’héroïne a été réduite.

“Nos découvertes fournissent une nouvelle cible moléculaire pour le développement de futures pharmacothérapies”, a déclaré Kokane. « Nous en sommes à un stade très précoce de cette recherche, mais elle a du potentiel. Nos résultats suggèrent que la recherche devrait être orientée vers le développement de pharmacothérapies qui ciblent spécifiquement les changements fonctionnels qui se développent pendant l’abstinence d’héroïne dans des types particuliers de neurones, comme ceux que nous avons identifiés dans le cortex prélimbique.

Jusque-là, l’équipe est ravie de poursuivre ses recherches précliniques pour faire la lumière sur le contrôle prélimbique de la recherche d’opioïdes et de la rechute et pour découvrir des cibles supplémentaires.

“Il est important de réaliser que le cerveau s’adapte constamment à l’environnement et que les changements que nous avons documentés dans le cortex préfrontal pendant l’abstinence d’héroïne, bien que persistants, ne sont pas nécessairement permanents et sont sujets à inversion”, a déclaré McGinty.

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La recherche rapportée dans ce communiqué de presse a été soutenue par le National Institute on Drug Abuse des National Institutes of Health sous les numéros de prix P50DA015369 et T32DA007288. Le contenu relève de la seule responsabilité des auteurs et ne représente pas nécessairement les opinions officielles des National Institutes of Health.

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