Une nouvelle recherche de l’Université de Cincinnati renforce l’hypothèse selon laquelle la maladie d’Alzheimer est causée par une baisse des niveaux d’une protéine spécifique, contrairement à une théorie dominante qui a été récemment remise en question.
Les chercheurs de l’UC dirigés par Alberto Espay, MD, et Andrea Sturchio, MD, en collaboration avec l’Institut Karolinska en Suède, ont publié la recherche le 4 octobre dans le Journal of Alzheimer’s Disease.
Remise en question de l’hypothèse dominante
La recherche se concentre sur une protéine appelée bêta-amyloïde. La protéine exerce normalement ses fonctions dans le cerveau sous une forme soluble, c’est-à-dire soluble dans l’eau, mais elle durcit parfois en amas, appelés plaques amyloïdes.
La sagesse conventionnelle dans le domaine de la recherche sur la maladie d’Alzheimer depuis plus de 100 ans affirmait que la maladie d’Alzheimer était causée par l’accumulation de plaques amyloïdes dans le cerveau. Mais Espay et ses collègues ont émis l’hypothèse que les plaques sont simplement une conséquence de la diminution des niveaux de bêta-amyloïde soluble dans le cerveau. Ces niveaux diminuent parce que la protéine normale, dans des situations de stress biologique, métabolique ou infectieux, se transforme en plaques amyloïdes anormales.
“Le paradoxe est que nous sommes si nombreux à accumuler des plaques dans notre cerveau à mesure que nous vieillissons, et pourtant si peu d’entre nous avec des plaques développent une démence”, a déclaré Espay, professeur de neurologie à l’UC College of Medicine, directeur et président doté. du Centre familial James J. et Joan A. Gardner pour la maladie de Parkinson et les troubles du mouvement à l’UC Gardner Neuroscience Institute et un médecin de l’UC Health. “Pourtant, les plaques restent au centre de notre attention en ce qui concerne le développement de biomarqueurs et les stratégies thérapeutiques.”
Sturchio a noté que de nombreuses études de recherche et essais cliniques au fil des ans ont visé à réduire les plaques amyloïdes dans le cerveau, et certains ont atténué les plaques, mais jusqu’à l’annonce le 27 septembre d’un essai positif par Biogen et Eisai (lecanemab), aucun n’a ralenti la progression. de la maladie d’Alzheimer. Plus important encore, à l’appui de leur hypothèse, dans certains essais cliniques qui ont réduit les niveaux de bêta-amyloïde soluble, les patients ont montré une aggravation des résultats cliniques.
“Je pense que c’est probablement la meilleure preuve que la réduction du niveau de la forme soluble de la protéine peut être toxique”, a déclaré Sturchio, premier auteur du rapport et instructeur de recherche adjoint au College of Medicine de l’UC. “Une fois terminé, les patients ont empiré.”
Résultats de recherche
Des recherches antérieures de l’équipe ont révélé que, quelle que soit l’accumulation de plaques dans le cerveau, les personnes ayant des niveaux élevés d’amyloïde bêta soluble étaient cognitivement normales, tandis que celles ayant de faibles niveaux de protéines étaient plus susceptibles d’avoir des troubles cognitifs.
Dans l’étude actuelle, l’équipe a analysé les niveaux de bêta-amyloïde dans un sous-ensemble de patients présentant des mutations qui prédisent une surexpression des plaques amyloïdes dans le cerveau, ce qui les rendrait plus susceptibles de développer la maladie d’Alzheimer.
“L’un des arguments les plus solides en faveur de l’hypothèse de la toxicité de l’amyloïde était basé sur ces mutations”, a déclaré Sturchio. “Nous avons étudié cette population car elle offre les données les plus importantes.”
Même dans ce groupe de patients considérés comme ayant le risque le plus élevé de maladie d’Alzheimer, les chercheurs ont trouvé des résultats similaires à ceux de l’étude de la population générale.
“Ce que nous avons découvert, c’est que les individus qui accumulent déjà des plaques dans leur cerveau et qui sont capables de générer des niveaux élevés de bêta-amyloïde soluble ont un risque plus faible d’évoluer vers la démence sur une période de trois ans”, a déclaré Espay.
La recherche a révélé qu’avec un niveau de base de bêta-amyloïde soluble dans le cerveau supérieur à 270 picogrammes par millilitre, les gens peuvent rester cognitivement normaux quelle que soit la quantité de plaques amyloïdes dans leur cerveau.
“Ce n’est que trop logique, si vous êtes détaché des préjugés que nous avons créés depuis trop longtemps, qu’un processus neurodégénératif soit causé par quelque chose que nous perdons, l’amyloïde bêta, plutôt que par quelque chose que nous gagnons, les plaques amyloïdes”, a déclaré Espay. “La dégénérescence est un processus de perte, et ce que nous perdons s’avère beaucoup plus important.”
Prochaines étapes
Sturchio a déclaré que la recherche progresse pour étudier si l’augmentation des niveaux de bêta-amyloïde soluble dans le cerveau est une thérapie bénéfique pour les patients atteints de la maladie d’Alzheimer.
Espay a déclaré qu’il sera important de s’assurer que les niveaux élevés de protéine introduits dans le cerveau ne se transforment pas ensuite en plaques amyloïdes, car la version soluble de la protéine est nécessaire au fonctionnement normal pour avoir un impact sur le cerveau.
À plus grande échelle, les chercheurs ont déclaré qu’ils pensaient qu’une hypothèse similaire sur les causes de la neurodégénérescence pouvait être appliquée à d’autres maladies, notamment la maladie de Parkinson et la maladie de Creutzfeldt-Jakob, des recherches étant également en cours dans ces domaines.
Par exemple, dans la maladie de Parkinson, une protéine soluble normale dans le cerveau appelée alpha-synucléine peut durcir en un dépôt appelé corps de Lewy. Les chercheurs émettent l’hypothèse que la maladie de Parkinson n’est pas causée par l’agrégation des corps de Lewy dans le cerveau, mais plutôt par une diminution des niveaux d’alpha-synucléine soluble normale.
“Nous préconisons que ce qui peut être plus significatif dans toutes les maladies dégénératives est la perte de protéines normales plutôt que la fraction mesurable de protéines anormales”, a déclaré Espay. “L’effet net est une perte et non un gain de protéines, car le cerveau continue de rétrécir à mesure que ces maladies progressent.”
Espay a déclaré qu’il envisageait un avenir avec deux approches pour traiter les maladies neurodégénératives : la médecine de secours et la médecine de précision.
La médecine de secours ressemble au travail actuel, étudiant si l’augmentation des niveaux de protéines clés comme la bêta-amyloïde conduit à de meilleurs résultats.
“Il est intéressant de noter que le lecanemab, le médicament anti-amyloïde récemment signalé comme bénéfique, fait quelque chose que la plupart des autres traitements anti-amyloïdes ne font pas en plus de réduire l’amyloïde : il augmente les niveaux de bêta-amyloïde soluble”, a déclaré Espay.
Alternativement, la médecine de précision implique d’approfondir la compréhension de ce qui cause la diminution des niveaux de bêta-amyloïde soluble, qu’il s’agisse d’un virus, d’une toxine, d’une nanoparticule ou d’un processus biologique ou génétique. Si la cause profonde est traitée, les niveaux de protéines n’auraient pas besoin d’être augmentés car il n’y aurait pas de transformation de protéines normales solubles en plaques amyloïdes.
Espay a déclaré que la médecine de précision tiendrait compte du fait qu’il n’y a pas deux patients identiques, offrant des traitements plus personnalisés. Les chercheurs font des progrès dans la médecine de précision grâce au Cincinnati Cohort Biomarker Program, un projet visant à diviser les maladies neurodégénératives par sous-types biologiques afin de faire correspondre les thérapies basées sur les biomarqueurs à ceux qui sont les plus susceptibles d’en bénéficier.
“Le programme de biomarqueurs de la cohorte de Cincinnati se consacre à travailler pour déployer le premier succès en médecine de précision de cette décennie”, a déclaré Espay. “En reconnaissant les sous-types biologiques, infectieux et toxiques de la maladie de Parkinson et de la maladie d’Alzheimer, nous disposerons de traitements spécifiques capables de ralentir la progression des personnes touchées.”
