Un nouveau traitement combiné contre la toux et la toux pour la dépression. Les chercheurs ont réalisé un ECR sur le dextrométhorphane-bupropion dans le trouble dépressif majeur.
MISE À JOUR DE LA RECHERCHE
Une réponse partielle ou inadéquate aux antidépresseurs, dont les mécanismes impliquent principalement les voies de la monoamine, est courante.1,2 Plusieurs sources de données suggèrent que le système glutamatergique est également impliqué dans la physiopathologie de la dépression. La dextrométhorpahn est un antagoniste des récepteurs N-méthyl-D-aspartate et un agoniste des récepteurs sigma-1, qui modulent tous deux la neurotransmission du glutamate. L’utilité clinique du dextrométhorphane est limitée par le métabolisme important du CYP2D6.3 AXS-05, un comprimé oral associant du dextrométhorphane et du bupropion, est formulé pour augmenter la biodisponibilité et la demi-vie du dextrométhorphane en inhibant son métabolisme par le bupropion, et est en cours de développement pour le traitement de trouble dépressif majeur (MDD).
L’étude actuelle
Tabuteau et ses collègues4 ont réalisé un essai randomisé en double aveugle et contrôlé par traitement actif de phase 2 de 6 semaines sur AXS-05 dans le TDM sur 4 sites aux États-Unis. Ils ont spécifiquement utilisé la confirmation de la gravité de la maladie par une évaluation indépendante et une mise en aveugle complète des sites d’essai pour traiter les facteurs susceptibles de contribuer à une mauvaise détection des signaux dans les essais cliniques.5 Ils comprenaient des patients âgés de 18 à 65 ans atteints de DSM-5 MDD et un épisode dépressif majeur modéré ou sévère actuel. Les sujets avaient un score ≥ 25 sur l’échelle Montgomery-Åsberg DepressionRating Scale (MADRS) et un score ≥ 4 sur l’échelle de gravité ClinicalGlobal Impressions (CGI-S). Les critères d’exclusion étaient le trouble bipolaire, le trouble panique, le TOC, la dépression résistante au traitement (≥ 2 échecs d’essais d’antidépresseurs dans l’épisode actuel), le trouble lié à l’utilisation de substances au cours de l’année écoulée, les antécédents de trouble psychotique au cours de la vie, le risque de suicide cliniquement significatif et les antécédents de convulsions désordre. Les participants ont été randomisés 1:1 pour recevoir soit du dextrométhorphane-bupropion (45 mg/105 mg) soit du bupropion (105 mg) une fois par jour pendant 3 jours puis deux fois par jour par la suite.
La principale variable d’efficacité était la variation entre le départ et la semaine 6 du score total MADRS. Les critères d’évaluation secondaires étaient la réponse clinique (réduction ≥ 50 % du score total MADRS) ou la rémission (score total MADRS ≤ 10), les scores CGI-S et CGI-Amélioration, les scores du Quick Inventory of Depressive Symptomatology-Self-Rated en 16 éléments ( QIDS-SR) et score MADRS-6. Les patients de l’étude ont également suivi leur humeur quotidiennement avec une échelle d’humeur visuelle analogique. La population d’innocuité de l’étude comprenait tous les patients ayant reçu au moins 1 dose du médicament à l’étude. La population d’efficacité comprenait tous les patients dont la gravité de la maladie a été confirmée par l’évaluateur indépendant qui ont été randomisés, ont reçu au moins 1 dose de médicament à l’étude et ont subi au moins 1 évaluation après l’inclusion. Les variables d’efficacité évaluant un changement par rapport à la ligne de base ont été analysées à l’aide de modèles mixtes avec des mesures répétées. Ces variables d’efficacité liées aux pourcentages ont été analysées par des tests du chi carré.
Les auteurs ont randomisé 97 patients, dont l’évaluation indépendante n’a pas permis de confirmer le diagnostic ou la gravité pour 17 patients, soit 80 patients. Soixante-quatorze des 80 patients ont terminé l’essai. L’observance moyenne du traitement était > 90 % dans les deux groupes sur la base du nombre de comprimés. Il y avait significativement plus de femmes, de patients noirs ou afro-américains et hispaniques ou latinos dans le groupe bupropion (p > 0,15 pour chacun). Le dextrométhorphane-bupropion a été associé à une réduction significativement plus importante des scores MADRS par rapport au bupropion (-13,7 contre -8,8 points, taille de l’effet = 1,2), avec des différences statistiquement significatives à partir de la semaine 2. Réponse (60,5 % contre 40,5 %) et rémission (46,5 % contre 15,2 %) à la semaine 6 était significativement plus probable dans le groupe dextrométhorphane-bupropion. Le dextrométhorphane-bupropion était également associé à une amélioration significativement plus importante sur l’échelle CGI-S (-1,6 contre -1,0). La prévalence de tout événement indésirable était de 73 % dans le groupe dextrométhorphane-bupropion et de 65 % dans le groupe bupropion. Les événements indésirables les plus fréquents dans le groupe dextrométhorphane-bupropion étaient les étourdissements, les nausées, la bouche sèche, la diminution de l’appétit et anxiété. Il n’y a eu aucun événement indésirable grave dans l’essai. Le dextrométhorphane-bupropion n’a pas été associé à des effets psychotomimétiques, à une prise de poids, à un dysfonctionnement sexuel, à une augmentation de la tendance suicidaire ou à des modifications significatives des paramètres de laboratoire et des signes vitaux.
Conclusions de l’étude
Les auteurs ont conclu que l’AXS-05 a montré une efficacité antidépressive rapide, substantielle et statistiquement significative par rapport au comparateur actif sur plusieurs mesures de la gravité de la dépression rapportées par les cliniciens et les patients. Un point fort principal était l’utilisation du bupropion (à une dose identique à l’AXS-05) comme comparateur actif. Les limites de l’étude comprennent l’exclusion des patients présentant des niveaux inférieurs de gravité des symptômes et d’autres comorbidités psychiatriques ou médicales. Ainsi, les résultats des essais d’efficacité peuvent ne pas être reflétés dans la pratique générale. Une autre limite est la courte durée de l’essai (6 semaines).
L’essentiel
Cette étude démontre que le dextrométhorphane-bupropion améliore significativement les symptômes dépressifs par rapport au bupropion et a été généralement bien toléré. Cette combinaison représente une nouvelle approche pharmacologique pour le traitement du TDM.
Dr Miller est professeur au Département de psychiatrie et de comportement de santé, Université Augusta, Augusta, Géorgie. Il fait partie du comité de rédaction et est chef de la section sur la schizophrénie pour Psychiatric TimesTM. L’auteur rapporte qu’il reçoit un soutien à la recherche de l’Université Augusta, de l’Institut national de la santé mentale et du Stanley Medical Research Institute.
Références
1. Machado-Vieira R, Henter ID, Zarate CA Jr. De nouvelles cibles pour une action antidépressive rapide. Neurobiol Prog. 2017;152:21-37.
2. Fava M, Kendler KS. Trouble dépressif majeur. Neurone. 2000;28:335-341.
3. Pope LE, Khalil MH, Berg JE, et al. Pharmacocinétique du dextrométhorphane après administration unique ou multiple en association avec la quinidine chez les métaboliseurs rapides et lents. J Clin Pharmacol. 2004;44:1132-1142.
4. Tabuteau H, Jones A, Anderson A, et al. Effet de l’AXS-05 (Dextromethorphan-bupropion) dans le trouble dépressif majeur : un essai contrôlé randomisé en double aveugle. Suis J Psychiatrie. 2022.
5. Freeman MP, Pooley J, Flynn MJ, et al. Garder la porte : évaluations structurées à distance pour améliorer la précision du recrutement dans les essais sur la dépression. J Clin Psychopharmacol. 2017;37:176-181.
